毛囊性鱼鳞病、秃发、畏光综合征一例及基因检测

刘元香 徐子刚 汪洋 马琳 孙玉娟

国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科100045

毛囊性鱼鳞病、秃发、畏光综合征（ichthyosis follicularis，alopecia，photophobia syndrome，IFAP）是一种罕见的遗传病（MIM 308205），临床以不同程度的先天性无毛发或毛发稀疏、全身毛囊性丘疹、畏光为特征性表现，亦可出现身材矮小、骨骼发育异常、呼吸道及皮肤感染等其他临床表现。本文报道1 例以秃发、畏光、毛囊性丘疹、肛周银屑病样皮损为表现的IFAP。

一、病历资料

患儿男，2 岁2 个月，因生后毛发异常就诊。患儿生后即无头发、眉毛、睫毛，头面、躯干、四肢伸侧为主散发米粒大小红褐色毛囊性丘疹，肛周红斑。生后15 d 左右家长发现患儿畏光，随年龄增长不能改善，当地医院考虑“角膜炎”等。母亲体毛略稀疏。对3代15名家族成员调查未发现类似病史，父母非近亲结婚。母孕期体健。

体检：身高79 cm，体重11 kg。神志清楚，精神反应可。眼畏光，对光反射不能配合。牙齿发育正常。皮肤科检查：头发、眉毛、睫毛未生长，头面、躯干、臀部、四肢弥漫分布米粒大小红褐色毛囊性丘疹，肛周见境界清楚的红斑，边缘可见翘起鳞屑，掌跖无角化，甲正常。见图1。

二、实验室检查

1.真菌镜检：肛周皮损阴性。

2.基因检测：

（1）样本采集与基因组DNA 提取：经患儿父母要求并签署知情同意书后，抽取患儿外周血5 ml 及其父母外周血标本各2 ml，使用Qiagen FlexiGene DNA 提取试剂盒（德国Qiagen 公司）提取血液样本基因组DNA。送北京康旭医学检测所进行遗传学检测。

（2）构建文库：利用超声波破碎仪将DNA 样本进行片段化处理，获得150 ～300 bp 的DNA 片段。在片段化基因组的两端加上接头，并将黏性末端补平后进行PCR 的文库扩增及纯化。

（3）二代测序：利用Agilgent公司的SureSelect探针富集体系，将文库扩增后的DNA 与探针进行杂交捕获和扩增，纯化产物并定量。使用美国Illumina 公司的NextSeq500 测序仪对扩增产物进行双端测序，使用软件CASAVA（1.8.2）将原始数据转换为可识别的碱基序列，然后进行Align 分析、单核苷酸多态性分析和插入缺失标记分析，获得靶向区域突变位点的信息。

（4）一代测序验证：在人类基因组数据库GenBank中获得上述突变位点基因序列，在Primer Z网站（http：//genepipe.ncgm.sinica.edu.tw/primerz/primerz4.do）设计引物并合成：正向引物5′-TGGCTTTGGGATTTTTCTCTTC-3′，反向引物5′-TGGTTCCATCTCCAAGGGATT-3′。对突变位点进行PCR扩增后进行一代测序，PCR 反应条件为95 ℃预变性10 min；94 ℃变性30 s，60 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，共35个循环；最后72 ℃延伸5 min。将获得序列与之前的序列进行比对，排除二代测序中假阳性位点。

3.测序结果及蛋白质功能预测：见图2。二代测序及患儿和父母的一代测序验证结果显示，患儿及其母亲锌结合转录因子蛋白酶2（MBTPS2）基因发生c.661T＞A 核苷酸变异，该变异导致第221 号氨基酸由苯丙氨酸变为异亮氨酸（p.Phe221Ile）；同时使用SIFT、Polyphen2、MutationTaster 软件预测蛋白质功能损伤，结果分别为有可能致病、很可能致病、有可能致病。患儿父亲MBTPS2基因未见异常。

三、诊断

结合临床表现及基因检测结果，初步诊断IFAP。

四、讨论

1909 年，Macleod 首次将IFAP 作为综合征报道。目前报道的病例多呈X 连锁隐性遗传，亦有常染色体显性遗传相关报道［1］。本病为MBTPS2基因突变所致［2］，该基因可编码一种膜嵌入锌金属蛋白酶，后者系一种内质网膜蛋白，通过激活信号蛋白，最终激活胆固醇相关基因，而胆固醇相关基因在正常皮肤屏障和人体器官的发育和维持中具有重要作用。另外，MBTPS2 作为内质网的压力反应元件，其功能异常可引起细胞不能适当地处理压力从而致病。本病临床可特征性表现为毛囊性鱼鳞病样皮损，另外尚有银屑病样［3］、特应性皮炎样、唇炎等皮肤损害；毛发受累以头部非瘢痕性脱发为主，但有眉毛、睫毛同时受累或者仅睫毛受累的报道［4］；畏光为该病患儿第三大临床表现，眼部病变主要发生在角膜，如角膜炎、角膜溃疡、角膜血管化、白内障等。近视常见，严重者可失明。本病严重时伴有智力发育落后［5］、身材矮小、外胚层发育不良、骨骼畸形、巨结肠、耳畸形或耳聋、腭裂及肾脏发育不良等多系统受累表现，被称作BRESHECK/IFAP综合征［6］。

本文患儿以头面、躯干、臀部、大腿毛囊角化性丘疹和头发、眉毛、睫毛脱落及畏光为主要临床表现，同时肛周出现境界清楚的反向型银屑病样皮肤表现。结合基因诊断结果，患儿X 染色体的MBTPS2 基因编码区发生c.661T＞A 错义突变，该突变导致第221 号氨基酸由苯丙氨酸突变为异亮氨酸。其母亲无典型临床表现，携带与患儿一致的MBTPS2基因突变。综合临床及目前基因检测结果，患儿符合IFAP 诊断，但具体发病机制尚待进一步研究。经查询，该位点未见相关文献报道，但在SNP 数据库（编号为rs1085307977）、clinvar数据库中有收录，研究结果为可能致病。目前ACMG指南证据判定该位点临床意义不明。

图1 患儿临床表现 1A：头发、眉毛、睫毛未生长，头皮、面部散在分布米粒大小毛囊性丘疹；1B：下肢可见米粒大小毛囊性丘疹，有融合；1C：肛周境界清楚的红斑，周边略隆起，上覆鳞屑；1D：趾甲发育正常

图2 患儿及其父母MBTPS2基因突变情况 患儿X染色体的MBTPS2 基因发生c.661T＞A突变，导致第221号氨基酸由苯丙氨酸变为异亮氨酸（p.Phe221Ile）。母亲为X染色体的相同位点杂合突变，父亲未见异常

临床上本病需要与角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（keratitis-ichthyosis-deafness syndrome）［7］、棘状秃发性毛囊角化病（keratosis follicularis spinulosa decalvans，KFSD）［8］、棘状秃发性毛囊炎（folliculitis spinulosa decalvans，FSD）等有毛囊性丘疹、脱发表现的疾病相鉴别。其中角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征以血管性角膜炎、鱼鳞病以及先天性感音神经性耳聋为主要表现，致病基因为GJB2 基因。KFSD 临床同样以棘状毛囊性丘疹、脱发为主要表现，青春期后症状可缓解；值得指出的是，IFAP 和KFSD 在临床表型、遗传突变等方面有很多相似之处，甚至有学者主张用IFAP/KFSD 综合征来命名这组疾病［9］，临床方面的区别重点在于IFAP 为非瘢痕性脱发，KFSD 为瘢痕性脱发。而FSD 多被认为是KFSD 的脓疱型，多为常染色体显性遗传，本病青春期后症状常加重。IFAP 患儿合并Olmsted 样皮损改变时需要与Olmsted综合征鉴别，后者更强调残毁性掌跖角化过度和腔口部位的角化性斑块样损害［10］。

本病治疗以对症为主，皮肤症状强调保湿滋润，有学者尝试系统应用维A酸类药物治疗本病，皮肤症状、角膜荧光素颜色等部分眼部症状得到改善，但角膜血管化、角膜白斑未见明显改善，畏光症状改善程度各文献报道不统一［11-12］。本病预后与皮肤及各系统受累程度有关。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突