D-二聚体和C反应蛋白评估新型冠状病毒肺炎预后的临床应用价值

潘云虎，陈 光，王智华，夏国际，林茂增，文吉秋，洪原城

0 引 言

目前已发现7种冠状病毒，其中包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)在内的3种冠状病毒引起的肺炎具有传染性强、病死率高等特点[1-3]；尤其SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)现已引起全球流行。尽管大多数患者预后良好，但部分患者在发病后短时间迅速出现呼吸困难和低氧血症，发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，甚至多器官衰竭，病死率较高。早期对于该类患者的准确识别，并给予干预是当前新型冠状病毒肺炎诊治的关键。预测患者严重程度的生物学标志物有助于临床决策的制定。本研究旨在探讨新型冠状病毒肺炎患者血浆D-二聚体、C反应蛋白(CRP)与病情严重程度及入院后30 d内临床结局的关系，为临床评估新型冠状病毒肺炎预后提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2020年2月3日-18日在武汉火神山医院接受治疗的确诊242例患者。排除标准：①活动性恶性肿瘤、肺栓塞、肺梗死、慢性肝病等疾病者；②血液系统疾病；③长期应用免疫抑制剂、糖皮质激素、抗凝药物；④入院后24 h内死亡者。

1.2设备与方法全自动血凝分析仪(深圳迈瑞，型号EXC810及配套试剂)；深圳迈瑞6800全自动血细胞流水线及配套试剂(含CRP)。抽取所有研究对象入院后第2天清晨的空腹静脉血分别分离提取血浆和血清。采用全自动血凝仪及其配套试剂检测血浆中D-二聚体的水平采用胶乳凝集试验检测血液中CRP的水平。

表 1 不同严重程度新型冠状病毒肺炎的D-二聚体、CRP比较

2 结 果

2.1不同严重程度新型冠状病毒肺炎D-二聚体、CRP比较危重型及重型患者D-二聚体水平显著高于普通型,差异有统计学意义(P<0.05)；危重与重型患者相比，D-二聚体水平差异无统计学意义(P>0.05)。危重及重型患者CRP水平显著高于普通型,差异有统计学意义(P<0.05)；进一步分析发现危重型患者CRP水平显著高于重型患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2入院30天内死亡与生存患者的D-二聚体和CRP水平入院30 d内新型冠状病毒肺炎死亡患者D-二聚体水平为[(7.55±1.67)mg/L]，显著高于生存患者[(1.75±0.43)mg/L],差异有统计学意义(P<0.05)。30 d内死亡患者CRP水平[(85.91±19.69)mg/L]显著高于生存患者[(22.06±3.57)mg/L]，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3D-二聚体和CRP相关性分析Pearson相关分析结果显示，D-二聚体与CRP呈显著正相关(r=0.649，P<0.001)。见图1。

图 1 新型冠状病毒肺炎中D-二聚体水平与CRP水平相关性分析散点图

3 讨 论

新型冠状病毒肺炎传染性强、病死率较高，发病初期易引发重症肺炎,患者除表现肺部症状呼吸衰竭外,还会引起全身炎症反应综合征,导致患者凝血功能紊乱,并可对心、肺、肝、肾等多个重要器官造成损伤。多数患者发病时症状较轻，部分患者病情爆发性进展[4-5]。关于新型冠状病毒肺炎严重的肺损伤，通过解剖发现其病理学改变主要为弥漫性肺泡损伤伴纤维黏液性渗出，严重者肺组织出现明显的肺泡上皮脱落和肺透明膜形成[6]。“细胞因子风暴”可加重组织的损害。即病毒感染机体后机体产生了过多的细胞因子，造成过度反应，最终导致组织缺氧、低血压、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血。而预测新型冠状病毒肺炎严重程度及预后的生物学指标是当前的热点研究。

D-二聚体是纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块形成的产物。血液中的D-二聚体水平反应了纤维蛋白的降解水平，并与凝血、纤溶、炎症存在密切的关联，其水平升高预示着血液处于高凝状态，常见于怀孕、创伤、恶性肿瘤、严重感染、心脑血管意外等。D-二聚体常用于多种疾病的早期评估，特别是应用于肺栓塞的阴性预测[7]。此前曾有报道D-二聚体与重症肺炎患者预后呈负相关，低水平的D-二聚体在预测肺炎的严重程度及病死率方面有着较好的阴性预测价值[8-9]。当前有研究发现D-二聚体的升高可能是新型冠状病毒肺炎预后不良的危险因素[10-11]。本研究发现D-二聚体在新型冠状病毒肺炎重型及危重型组显著升高。在30 d内死亡患者中亦明显高于生存患者。以上预示了起病初期的D-二聚体水平与新型冠状病毒肺炎的严重程度及短期内死亡之间可能存在关联。即随着D-二聚体水平逐渐升高，患者发展为急性呼吸窘迫综合征需要机械通气治疗甚至死亡等风险增加。

众所周知，当肺泡内感染细菌、病毒后，损伤的肺泡组织释放趋化因子及募集炎症细胞，炎症反应后为弥补肺泡上皮受损区，导致肺泡内组织相关的凝血因子增加，如肺泡内纤维蛋白沉积。以上病理改变会直接导致凝血功能的异常，包括血管内凝血和血管外纤维蛋白沉积、抑制纤维蛋白溶解等[12-15]。有研究表明。抗凝治疗有利于肺组织损伤的修复[16-17]。本研究提示新型冠状病毒肺炎患者中反映凝血功能的重要指标D-二聚体明显升高，而早期的抗凝治疗可能会改变预后，有益于提高新型冠状病毒肺炎的救治水平。

对炎症因子CRP的检测同样发现，重型组及危重型组显著升高。以上结果提示了炎症反应在新型冠状病毒肺炎发生发展中的重要作用多项研究表明炎症反应和凝血功能紊乱的密切联系。本研究对D-二聚体和CRP的相关性分析发现，两者在评估疾病的严重程度具有良好的一致性。以上的研究表明，炎症反应和凝血功能障碍是新型冠状病毒肺炎发展中重要一环。

在新型冠状病毒肺炎的管理中，风险评估变得越来越重要，尤其是评估肺炎未来发展的严重程度及需要机械通气、死亡率。识别出此类患者，以便更好地医疗照护和及时干预，从而提高救治水平。目前关于新型冠状病毒肺炎仅有轻型、普通型、重型及危重型的评估方式，但在临床中发现有些患者起病初期为轻症，而短时间内迅速发展为重症，失去了救治的最佳时机；故严重程度评估准确评分系统的利用有利于新型冠状病毒肺炎的防控，以集中资源救治危重症患者。本研究结果表明，D-二聚体水平、CRP与新型冠状病毒肺炎严重程度存在较好的关联，两者的联合对评估预后有一定的临床参考价值。然而本研究并未对不同水平D-二聚体及CRP分层，尤其是两者对在重症、危重症及死亡概率的敏感性及特异性的预测价值将在未来的研究中进一步探讨。

综上所述，本研究分析了常见的炎症因子CRP及凝血指标D-二聚体在新型冠状病毒肺炎中两者的关联性及不同严重程度的差异，表明了炎症反应和凝血功能障碍是新型冠状病毒肺炎预后的关键因素之一，而两者水平的过高往往预示了患者疾病严重、预后不良。