对2019冠状病毒病的系统认知与思索

贾 蓓，吴 超

0 引 言

2019年12月以来，由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)在武汉暴发，目前正成为全球性的威胁[1]。冠状病毒分为4个属，即α、β、γ和δ。2019年前认知的感染人类冠状病毒存在6种，其中4种在人群中较为常见，即HKU1、NL63、229E和OC43，致病性较低，一般仅引起类似普通感冒的轻微呼吸道症状；另外2种分别为严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠状病毒和中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS)冠状病毒。SARS-CoV-2与SRAS-CoV、MERS-CoV同属于β属的冠状病毒，是目前已知的第7种冠状病毒[2]。本文针对COVID-19病原学及传播特点、临床症状与诊疗以及疫情防控思路进行阐述。

1 病原学

SARS-CoV-2是包膜病毒，主要结构包括单股正链核酸(ssRNA)。外壳通常由4种蛋白组成，包括刺突蛋白(S蛋白)、膜蛋白(M蛋白)、外壳蛋白(E蛋白)和核衣壳蛋白(N蛋白)。冠状病毒表面的S蛋白是主要的免疫原蛋白，在介导病毒与细胞受体结合并入侵宿主细胞的过程中起到关键作用。目前发现血管紧张素转换酶2(human angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)和跨膜丝氨酸蛋白酶(recombinant transmembrane protein serine 2, TMPRSS2)是介导SARS-CoV-2进入靶细胞的关键蛋白。ACE2是SARS-CoV-2进入靶细胞的主要受体，为冠状病毒的S蛋白提供了直接结合位点，而TMPRSS2可以启动S蛋白[3]。

2 传播途径及临床表现

目前传染源主要是SARS-CoV-2感染者，包括无症状感染者[4]。目前数据显示，有症状和无症状人群的鼻咽部病毒载量无差异[5]。SARS-CoV-2的主要传播途径为呼吸道飞沫和密切接触传播，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况也存在经气溶胶传播的可能。目前无明确证据表明存在垂直传播感染[4，6-7]。在粪便、尿液中可以检测到病毒，故粪口途径也可能是潜在的传播途径[4]。人群普遍易感，高龄、男性患病率相对较高[6]。

SARS-CoV-2感染的潜伏期为1～14 d，多为3～7 d。COVID-19患者常见的症状包括发热、干咳、乏力；少数患者有头痛、鼻塞、咽痛、肌痛和腹泻等症状；儿童多表现为恶心、呕吐和腹泻等消化道症状。老年人或免疫功能低下者可能不发热。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征，往往会出现包括休克、脓毒症、急性心肌损伤、急性肾功能损伤、凝血功能障碍、血栓形成，甚至多器官功能障碍在内的并发症[6]。

3 临床分型及危重症的识别

COVID-19的临床分型分为轻型、普通型、重型和危重型[4]；同时国内外报道均提示存在新冠病毒无症状感染者(以下简称“无症状感染者”)[8-9]。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎防控方案》(第六版)定义无症状感染者指无相关临床表现，如发热、咳嗽、咽痛等可自我感知或可临床识别的症状与体征，但呼吸道等标本新冠病毒病原学检测呈阳性者。无症状感染者表现为两种情形：一是经14 d的隔离医学观察，均无任何可自我感知或可临床识别的症状与体征，即隐性感染者；二是处于潜伏期的“无症状感染”状态[7]。首先，目前已有较多报道提示无症状感染者的存在，但无症状感染者的比例尚不十分清楚。目前仅极少数研究有所提及，其中一项研究中对178例确诊的SARS-CoV-2感染者的筛查数据显示无症状感染者的比例20.8%，尚需大规模的数据进一步评估无症状感染率[8]。而无症状感染者已成为当前阶段重要的传染源。对无症状感染者的管控，也应作为疫情防控的重点。其次，隐性感染者的存在对于群体免疫形成至关重要，但目前文献报道的无症状感染者多为潜伏期的“无症状感染”状态[10]。目前隐性感染率并不明确，进一步加强流行区域病原学及抗体筛查，明确群体隐性感染率，可更好帮助预测疾病后续发展及制定管理策略。

急性传染病的发生、发展和转归通常分为潜伏期、前驱期、症状明显期、恢复期在内的4个阶段。根据人体防御功能的强弱和病原体数量及毒力的强弱，感染过程会出现不同的结局。鉴于SARS-CoV-2感染尚无特异性的治疗方案，及时发现重症及危重症倾向、及早对症支持干预是关键。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第七版)中提及重型、危重型的临床预警指标，但并无客观快速的预测评分或模型。已知的发展为重症至危重病例的危险因素包括高龄(重症患者多在50岁以上且60岁以上死亡风险更高)、合并基础疾病(如高血压、糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病、癌症等)；男性患者患病率比女性高，病死率也相对较高。重症患者白细胞计数、谷丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶水平、乳酸脱氢酶、铁蛋白、D-二聚体和血清高敏感C-反应蛋白水平明显升高，但淋巴细胞计数、清蛋白水平在重症患者中明显降低。此外，血清中降钙素原水平在重症患者中往往高于轻症患者，这可能和重症患者合并细菌感染的比例高相关，也可能提示严重病例全身炎症水平升高[5-6, 11]。单核巨噬细胞相关的促炎细胞因子，特别是IL-6、IL-10和TNF-α在大多数重症病例显著增加。IL-6水平在轻症和重度患者中都有所升高。SARS-CoV-2感染总T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞均较少，重症病例减少更明显，重症患者的CD4+T细胞产生IFN-γ明显抑制，这可能与疾病的严重程度相关[12]。目前研究提示重症患者病毒载量也明显升高[13-14]。以上研究结果可能作为潜在的指标用于构建预测模型。

4 治疗现状

目前尚无针对病毒的特异性治疗药物，主要是对症支持治疗。首先需卧床休息，保证患者营养、维持水电解质平衡。对于低氧患者需予以充足氧供，预防患者向重症及危重症发展；对于危重症患者需维持重要器官功能，减少重要器官损伤[4]。

已有一些抗病毒药物应用于COVID-19的抗病毒治疗，如阿比多尔、利巴韦林、α-干扰素、洛匹那韦/利托纳韦、瑞德西韦、磷酸氯喹等。但这些药物的疗效仍然有待临床试验的证实。洛匹那韦/利托那韦曾被广泛应用于COVID-19患者的救治；但有临床试验证明，使用洛匹那韦/利托那韦组合与标准治疗相比，并未使重症COVID-19成人患者显著获益[15]。瑞德西韦作为一种核苷类似物前体药物，体外实验显示其能够抑制病毒RNA聚合酶，具有抗SARS-CoV-2的活性，但目前其对于COVID-19患者的临床有效性的临床试验结果尚不一致[5-6]。因此，其对COVID-19的疗效仍需要更多的临床试验证实。

对于磷酸羟氯喹对COVID-19的疗效存在争议。有研究提示COVID-19患者使用磷酸羟氯喹和阿奇霉素有望治愈感染并遏制病毒的传播[16]。然而，另一项小样本研究显示，羟氯喹与阿奇霉素联用对于重症新冠肺炎患者无法快速病毒清除[17]。有研究发现，通过采用硫酸羟氯喹治疗普通型COVID-19患者预后较好[18]。但目前的研究缺乏对入选标准和患者分层、用药时机、终点指标等研究数据，以及在重症或危重症患者中评估对于降低病死率的影响[18]。

糖皮质激素也被应用于COVID-19患者的治疗，尤其是对于重症患者；但其应用的时机和剂量等仍无统一意见。目前不推荐大剂量糖皮质类激素冲击治疗，建议在出现氧合指数持续恶化、肺部影像学快速进展或免疫反应过度激活的患者，短期内、小剂量糖皮质激素的治疗[4-6]。

恢复期患者血浆中可能存在抑制病毒的中和抗体。在COVID-19治疗中具有免疫治疗潜力，但其安全性和有效性有待进一步研究。同时，输注血浆可能会引起不良反应。因此，建议将恢复期血浆治疗作为提高危重症COVID-19患者生存率的最后手段。COVID-19恢复期血液制品的最佳剂量和治疗时间点以及治疗适应症仍不确定，需要在随机临床研究中进一步研究[6, 19]。

托珠单抗是一种人源化的IgG1k单克隆抗体，可特异性结合可溶性或膜型的IL-6受体，被广泛应用于自身免疫性疾病的治疗。临床研究表明，COVID-19感染的重症患者IL-6水平明显高于普通型患者。国内研究团队发现托珠单抗可阻断IL-6和GM-CSF两种关键炎症因子的信号通路，减轻炎症反应[6]。国内目前正开展一项评估托珠单抗治疗对于有向危重症患者转变得普通型患者的疗效和安全性的多中心、随机、对照的临床研究，但结果尚未公布[6]。

COVID-19患者出现重症肺炎以及急性呼吸窘迫综合症的预后极差，病死率高。多项研究提示，病毒诱导的肺部细胞因子风暴可能是导致病情加重的主要原因[20]。研究显示，间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)对于治疗急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者具有一定安全性，且有潜在的疗效[20]。MSCs全身给药后，大多数MSC通过与毛细血管内皮细胞的相互作用而存在于肺血管床中。有大量研究表明，在包括细菌或细菌产物(内毒素)或其他原因引起的急性肺损伤在内的呼吸系统疾病的临床前模型中，全身或直接气管内注射MSC具有有效性。这些模型包括啮齿动物和大型动物(猪、绵羊)和移植的人肺，提示MSC在新型冠状病毒肺炎中也可能有相似疗效[21]。中国北京佑安医院团队对7例COVID-19肺炎患者的治疗结果显示，MSCs可治愈或显著改善7例患者的预后，未见不良反应[21-22]。

研究针对COVID-19的治疗性抗体具有重要意义。考虑到在SARS-CoV-2和SARS-CoV中受体结合域(receptor binding domain，RBD)较高的一致性。Tian等[23]评估了抗SARS-CoV的抗体与SARS-CoV-2的S蛋白的交叉反应活性。SARS-CoV特异性人单克隆抗体CR3022可以与SARS-CoV-2的RBD有效结合。CR3022可能有潜力作为单独或与其他中和抗体结合的候选疗法开发用于COVID-19的预防和治疗，但其临床有效性仍需进一步研究[23]。

WHO统计显示，疫苗研究形式已涵盖灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等，目前尚无有效疫苗的出现。SARS和MERS疫苗的研究经验显示，疫苗的研发是个漫长而严谨的过程[24]。

5 抗击COVID-19过程的总结与思考

SARS-CoV-2导致的疫情进展快、来势猛。作为一种全新的病毒，对其临床防治认知不足；但作为病毒感染引起的急性呼吸道传染性疾病，该病符合传染病的特点，早期防控、追踪传染源、尽早隔离密切接触者对短期内迅速控制疾病传播极为重要。因此在我国医院中，应注重感染性疾病的学科建设，建立新型感染控制体系，加强新发和突发感染性疾病有效预警、监测和防控。

疫情暴发之初，患者大量积聚，超出医疗体系负荷，导致医疗瘫痪，三级诊疗体系的建立，即早期患者的诊断、检测、分流及管理，是避免综合医院发热门诊拥堵并交叉感染的关键，实现轻症患者有序隔离观察，重症患者早期发现、早期隔离、早期治疗。

疾病诊疗过程中，除对新冠病毒肺炎本身疾病的救治外，对患者基础疾病、营养状况、心理因素的评估亦十分重要，尽可能建立以感染、呼吸及重症医学为中心的多学科诊疗团队，实现对患者综合评估、个体化精准治疗，对降低病死率极为重要。

疾病治疗过程中，除了对新冠病毒肺炎本身疾病的救治外，同时对患者基础疾病、营养状况、心理因素的评估及治疗亦十分重要。COVID-19患者精准诊疗流程见图1。首先，评估所有患者新冠病毒肺炎病情严重程度，进行病情分级，根据不同等级制定周期性病情评估方案，及时调整，科学施治；其次，总体把控所有患者的基础疾病情况，依托多学科团队治疗基础疾病，每天关注，及时调整；第三，营养状况的评估，新冠肺炎患者普遍存在发热、高代谢、应激状态、摄入不足等情况，同时部分老年患者还存在进食困难等情况，专人负责营养评估，加强支持治疗，保证充分热量，加快机体康复；最后，新冠肺炎患者面临巨大的心理以及精神压力，配备专门心理会诊团队，制定心理评估表，对所有患者进行心理状态评估，对心理焦虑、抑郁患者进行科学疏导、药物辅助，保证良好的心理状态面对疾病，建立战胜疾病的信心。总之，尽可能建立以感染、呼吸及重症医学为中心的多学科诊疗团队，实现对患者综合评估、个体化精准治疗。

图 1 COVID-19患者精准诊疗流程Figure 1 Clinical algorithm of precision medicine for COVID-19 patients