静电喷雾法制备乙基纤维素/萘普生复合微球

刘 银 王沙沙 李 席

(蚌埠学院 安徽省硅基新材料工程实验室，安徽 蚌埠 233030)

乙基纤维素(EC)是纤维素的部分羟基乙基化的烷基醚类产品[1]，可溶于有机溶剂，一般不溶于水。EC具有诸多优点，如来源丰富、无毒、生物相容性好、化学性质较稳定等，广泛应用于药剂中，常被用作药物骨架材料[2]、薄膜包衣材料[3]、载体[4]、微胶囊囊材[5]等。萘普生(Naproxen，简写NPX)属于非甾体药物，具有解热、镇痛和抗炎等作用，对于类风湿性关节炎、脊椎炎、骨关节炎等疾病有一定的疗效[6]，NPX的口服作用较迅速，见效快，但服用后可损坏胃黏膜[7]，导致出现胃灼烧等不良反应，对胃的刺激非常大，载药微球是备受研究者青睐的一种给药体系，是将药物溶解或分散在合适的高分子材料中制成包裹药物的微米级球状体。

目前采用的复合微球的制备方法有乳化法、溶剂挥发法、喷雾干燥法等[8]，但这些方法都存在一些不可避免的缺陷，如实验条件可控性较差等。因此，在寻找合适载体材料的基础上，研究合理的制备方法是成功开发新型复合微球的关键。近年来，一种应用静电喷雾装置的新型微纳米球制备技术吸引了较多的关注[9]，已有研究表明，静电喷射技术优点包括制备粒径可控(从几十纳米到几十微米)、表面形态可控 (光滑或多孔)等[10]，比起传统的微囊化过程，静电喷雾法最突出的两个优势是省略第二乳液和避免高温操作，在药物缓释、生物传感等领域具有广泛的前景[11]。

本研究以萘普生为芯材、EC为壁材采用静电喷雾法制备不同质量比EC/萘普生复合微球，并通过扫描电子显微镜(SEM)、X射线衍射仪(XRD)、傅里叶变换红外光谱(FTIR) 和热重分析仪(TG)等对复合微球进行表征分析。

1 实验

1.1 试剂与仪器

乙基纤维素，化学纯，阿拉丁公司。萘普生，纯度>99.0%，阿拉丁公司。二氯甲烷，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

SEM分析设备为日立公司的Su8010型，加速电压为5kV。TG分析采用NETZSCH STA2500型仪器，氮气气氛，流速为60ml/min，升温速率为10℃/min，温升范围为室温—700℃，采用Al2O3坩埚，样品量约为1.2mg。XRD分析使用的设备为Rigaku Corporation SmartLab SE型，使用CuKα射线进行辐射，扫描衍射角的范围为5—80°，扫描速度为10°/min，电压为40KV，电流为50mA。FTIR分析采用 Thermo Fisher NICOLET is10型仪器，采用KBr压片法制样，测试波长范围为500—4 000cm-1。

1.2 复合微球的制备

称取适量的EC溶于40ml二氯甲烷，超声分散30min左右至完全溶解，再称取适量的NPX放入，超声分散，得到不同质量比的EC/NPX(3：1，2：1和1：1)[12]均一溶液待用。以上述混合液为原料液进行高压静电喷雾制备EC/NPX复合微球，条件如下：使用10ml注射器(金属针头内径为0.8mm)，安装于微量注射泵上，电压为20KV，针头至接收铝箔距离为15cm，注射速度为2ml/h。

2 结果与讨论

2.1 形貌表征

图 1—3 为采用静电喷雾法制备的不同质量比的EC/NPX复合粒子的扫描电镜图。由图1—3可见，不同质量比的EC/NPX复合微球性状差异较大，EC/NPX(w/w)为3/1时，大部分复合微球呈球形，分散性较好，粒度分布均匀，粒径分布在35—110μm范围内，微球表面微孔(孔径约为2微米)密布，孔隙率高，有利于提高载药量；EC/NPX(w/w)为2/1时，大部分复合微球呈椭球形，微球表面微孔消失，有明显塌陷，存在较多褶皱；EC/NPX(w/w)为1/1时，只有很少的椭球形粒子，大部分复合粒子无规则形状。

SEM实验结果表明，EC/NPX(w/w)为3/1时，所得复合微球形态较好。此外，为研究接收距离对EC/NPX微球性状的影响，固定EC/NPX(w/w)为3/1，其他实验条件不变，接收距离分别为5cm、9cm和20cm时，得到的复合微球的SEM图片(如图4—6所示)，结合图1和图4—6可知，接收距离分别为5cm和9cm时，微球之间出现严重粘连现象，这是由于微球固化时间不足，溶剂来不及挥发完全就落到铝箔上，当接收距离增加到15cm和20cm时，溶剂挥发几近完全，微球之间无明显粘连，但接收距离为20cm时，溶液射流变得不稳定，使得微球形貌不均，不规则度增加[13]。

图1 EC/NPX=3/1的SEM图

图2 EC/NPX=2/1的SEM图

图3 EC/NPX=1/1的SEM图

图4 接收距离为5cm时复合微球SEM图

图5 接收距离为9cm时复合微球SEM图

图6 接收距离为20cm时复合微球SEM图

2.2 XRD分析

不同比例EC/NPX微球的XRD图谱如下页图7所示，由图7可知，EC为无定型结构，NPX是典型的晶体，且特征峰明显。不同质量比例的EC/NPX微球的XRD图谱均可以看到分别归属于EC和NPX的特征区，且随着NPX含量的增加，归属于NPX的特征峰强度越强，但均低于NPX的相应特征峰强度，结晶度渐增。

此外，不同质量比例的EC/NPX微球的XRD图谱中均没有新的特征峰的产生，说明没有产生新的化学物质，静电喷雾法的制备过程是物理过程。

2.3 FTIR分析

下页图8为不同质量比的复合微球的FTIR谱图。在EC结构中3 478cm-1处为EC中-OH的伸缩振动峰，在2 975、2 872cm-1处可看到-CH3的反对称、对称伸缩振动峰，1 111cm-1处为C-O的伸缩振动吸收峰，在NPX结构中3 195cm-1处宽峰为-COOH中OH的伸缩振动吸收峰，1 728cm-1处为-COOH中C=O的伸缩振动吸收峰[14]，不同质量比的复合微球的 FTIR谱图中既有EC的特征峰又有NPX的特征峰，且没有新的特征峰产生，表明EC/NPX微球的制备过程中未产生新化合物。

图7 EC，NPX及EC/NPX复合微球的XRD测试结果

图8 EC，NPX及EC/NPX复合微球的FTIR谱图

2.4 TG分析

图9 为EC，NPX及不同质量比EC/NPX复合微球的TG测试结果。分析图9可知，NPX有一个明显的失重阶段，于150℃左右开始失重，且失重迅速。EC有2个明显的失重阶段，200℃—380℃左右为主要失重阶段，较NPX失重缓慢，在300℃左右才失重迅速，380℃—530℃之间为第二个失重阶段，失重率较小，EC和NPX在测试温度区间内失重率接近。不同质量比的EC/NPX复合微球均有2个明显的失重阶段，第一个阶段180℃—270℃，可归于复合微球中NPX的热分解，较纯NPX热分解延后，失重速率慢于NPX；第二个阶段270℃—390℃，可归于复合微球中EC的热分解，较纯EC热分解延后，失重速率慢于EC，总的失重率远低于EC和NPX。此外，随EC质量的增加，EC/NPX复合微球的整个温度测试区间的失重率逐渐降低，第一个失重阶段失重速率逐渐趋缓，而第二个失重阶段失重速率逐渐增加，说明静电喷雾法制备EC/NPX复合微球热稳定性较NPX有显著提高。

图9 EC，NPX及EC/NPX复合微球的TG图

3 结论

利用静电喷雾法制备EC/NPX复合载药微球，当EC/NPX质量比为3：1，接收距离为15cm时，能够制备出粒径小、分布均一、微孔密布的球状微球；NPX含量过高、接收距离过小和过大都会使微球形状不规则甚至得不到微球。复合微球FTIR和XRD谱图中只有EC和NPX的特征峰，复合物的结晶度随NPX增加而增加。EC/NPX复合微球有2个热失重过程，分别归属于NPX和EC的热分解，热稳定性较NPX有显著提高。