免疫检查点抑制剂在晚期胃癌治疗中的研究进展

袁幸 韦青 应杰儿

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率位居恶性肿瘤第五位，其死亡率为所有恶性肿瘤的第三位，男性的发病率是女性的两倍[1]。由于早期症状并不明显，一旦确诊，大多已是中晚期。目前，晚期胃癌的主要治疗手段是以化疗为主的全身治疗，其他方式还包括分子靶向药物、放疗等，研究表明接受联合化疗的晚期胃癌患者中位总生存期（overall survival，OS）为 7.6～11.6 个月，预后较差[2]。免疫治疗是近年来兴起的一种重要的胃癌治疗手段，包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗及过继性细胞免疫治疗等免疫治疗方式，基于ATTRACTION-2[3]和KEYNOTE-059[4]研究，Nivolumab 和 Pembrolizumab 相继获批在复发或转移性胃或胃食管结合部（gastric or gastroesophageal junction，G/GEJ）腺癌的三线治疗中应用。本文主要对近年来免疫检查点抑制剂在晚期胃癌中的临床应用及治疗进展作一综述，为免疫检查点抑制剂的临床应用提供理论基础。

1 免疫检查点抑制剂的定义

免疫检查点是人体免疫系统中的一种保护性分子，可避免T细胞过度激活导致的正常组织的炎症损伤。相关研究表明，肿瘤细胞通过异常表达免疫检查点分子而逃避免疫系统的消除作用，实现免疫逃逸，促进肿瘤细胞的生长[5]。免疫检查点抑制剂通过与这些免疫检查点相互作用，阻断免疫检查点相关通路，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤作用[6]。胃癌是一种异质性多样化的肿瘤，其中EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳性和微卫星不稳定型胃癌，被认为最有可能对免疫治疗药物有反应[7-8]。与胃癌治疗相关的免疫检查点抑制剂药物包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡受体-配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）[8]。CTLA-4 抑制剂主要包括Tremelimumab、Ipilimumab，PD-1单抗主要包括Nivolumab、Pembrolizumab等。PD-L1单抗主要包括Avelumab、Atezolizumab、Durvalumab 等。

2 免疫检查点抑制剂在晚期胃癌领域临床研究

2.1 免疫检查点抑制剂三线治疗晚期胃癌 免疫检查点抑制剂在晚期胃癌的三线治疗中已有前瞻性研究结果支持，目前在美国或日本获批的两个PD1单抗分别是 Nivolumab和 Pembrolizumab。

2.1.1 Nivolumab Nivolumab是一种抑制PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。ONO-4538-12（ATTRACTION-2）Ⅲ期临床研究比较Nivolumab与安慰剂对于治疗经两种或两种以上化疗方案晚期胃癌患者的疗效[3]。与安慰剂组相比，Nivolumab组总生存时间显著增加，中位时间分别为5.3（Nivolumab组）和4.1个月（安慰剂组）（P＜0.01）。两组客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为11.2% 和0%。基于此，2017年9月日本批准Nivolumab用于治疗复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。由于Nivolumab相较于安慰剂在治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌亚洲患者人群中有良好的OS，一项入组欧美人群的CheckMate-032研究投入开展[9]。CheckMate-032是一项Nivolumab和Nivolumab+Ipilimumab用于治疗局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者的多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。该研究入组160例患者，分为3个治疗组：Nivolumab 3 mg/kg（NIVO3组），Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg（NIVO1+IPI3组）和 Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg（NIVO3+IPI1组），79%的患者既往接受过二线及以上的治疗，3组三线或以上治疗的患者比例分别为49%、47%和38%。研究结果3组的ORR分别为12%、24%和8%；中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为1.4、1.4、1.6个月；中位OS分别为6.2、6.9、4.8个月；治疗相关不良反应的发生率分别为69%、84%、75%。该研究NIVO1+IPI3组ORR为24%；但尽管该组ORR在数值上高于接受NIVO3的患者，但这2组之间的中位PFS及OS相似，且NIVO1+IPI3组治疗相关不良反应发生率更高。由于NIVO1+IPI3组更高的客观缓解率，该组合被认为具有一定的临床获益，但仍需临床进一步探索。

2.1.2 Pembrolizumab Pembrolizumab（MK-3475，Keytruda）是一种高选择性、人源化的IgG4 kappa单克隆抗体[10]。KEYNOTE-059[11]Ⅱ期研究是探索Pembrolizumab用于复发或转移性G/GEJ腺癌的一个系列研究，共包含3个队列。队列1为259例既往治疗失败的晚期G/GEJ腺癌患者接受Pembrolizumab单药，ORR为12%，中位PFS 2个月，OS 5.6个月，其中PD-L1阳性表达者ORR达16%。2017年9月 FDA批准Pembrolizumab用于PDL1表达≥1%的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌三线治疗。Le等[12]研究入组86例至少接受了一种治疗并出现疾病进展、均有错配修复缺陷的实体瘤患者接受Pembrolizumab治疗。ORR高达53%，其中21%的患者完全缓解（CR），疾病控制率77%。2017年5月23日FDA批准 Pembrolizumab用于错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或高微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的不可切除/转移性实体肿瘤患者。

2.1.3 SHR-1210 SHR-1210又名卡瑞利珠单抗，是一种国产PD-1抑制剂，目前已经开展评估SHR-1210治疗晚期G/GEJ腺癌患者的有效性和安全性Ⅰ期临床研究[13]，30例患者入组，其中7例患者（23.3%）表现出客观缓解，包括1例患者CR。总体而言，SHR-1210对晚期G/GEJ腺癌患者有良好的治疗效果。

2.1.4 Avelumab Avelumab（Bavencio）是一种全人源化PD-L1 IgG1单克隆抗体，能够抑制PD-L1与PD-1相互作用，激活T细胞与获得性免疫系统[14]。JAVELIN Gastric 300是一项Ⅲ期、国际多中心临床研究，入组了371例既往接受过两种治疗方案后疾病进展的晚期G/GEJ腺癌三线治疗患者（不考虑PD-L1表达水平），对比Avelumab和医生选择的化疗药物（紫杉醇或伊立替康单药）的疗效和安全性。结果显示，相较于化疗，单药Avelumab并未改善OS，未达到主要终点[15]。

2.2 免疫检查点抑制剂二线治疗晚期胃癌 KEYNOTE-061Ⅲ期研究[16]是Pembrolizumab用于晚期G/GEJ腺癌二线治疗临床研究，该研究来自于30个国家的148个医学中心，比较了Pembrolizumab对比标准剂量的紫杉醇单药治疗铂类和氟尿嘧啶一线化疗后进展的晚期G/GEJ腺癌患者的疗效。主要终点为PD-L1表达阳性（合并阳性评分，combined positive score，CPS≥1）患者的OS和PFS。CPS≥1的人群中，Pembrolizumab组中位OS为9.1个月，紫杉醇组为8.3个月，两组的疗效无明显差异。两组中位PFS为1.5比4.1个月。在研究预设的亚组中，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）0 分患者两组中位 OS 为12.3比9.3个月，ECOG评分为1的患者中位OS为5.4比7.5个月。事后分析显示，PD-L1（CPS≥10）亚组中，两组中位OS为10.4比8.0个月；存在微卫星不稳定高水平的人群中，两组反应率为47%比17%；KEYNOTE-061结果显示，相较于紫杉醇，Pembrolizumab并未显著改善PD-L1（CPS≥1）G/GEJ腺癌患者OS和PFS。对于PD-L1（CPS≥10）、MSI-H、ECOG 评分为0的肿瘤患者，亚组分析显示，Pembrolizumab在改善OS方面有更好的治疗效果。

韩国Chung等[17]开展一项Ⅰb期临床研究，共入组150例患者，其中60例为一线化疗后进展的晚期G/GEJ腺癌患者，接受Avelumab治疗，中位缓解持续时间3.5个月，ORR 6.7%，中位PFS 1.4个月，中位OS 6.6个月。8.3%（5/60）的患者有3级以上不良反应。Avelumab单药二线治疗晚期胃癌安全性较好，但疗效有待提高。

2.3 免疫检查点抑制剂一线治疗及一线化疗后维持治疗晚期胃癌 KEYNOTE-059队列2和队列3评估Pembrolizumab±化疗药物在晚期G/GEJ腺癌的一线治疗[18]。队列2是Pembrolizumab联合化疗（顺铂和氟尿嘧啶类药物），队列3是Pembrolizumab单药组，分别入选25例和31例患者。队列2联合化疗组纳入人群中不限制肿瘤中PD-L1的表达，ORR率为60.0%，其中PD-L1 CPS≥1的患者 ORR 为 68.8%，而 PD-L1（CPS＜1）患者ORR也达到37.5%。中位PFS是6.6个月，OS为13.8个月；队列3为Pembrolizumab单药组仅纳入PD-L1阳性的患者，ORR率为25.8%，中位PFS是3.3个月，中位OS是20.7个月；正是因为KEYNOTE-059队列2和队列3的良好的研究结果,开展了KEYNOTE-062Ⅲ期临床研究[19]，该研究是Pembrolizumab联合或不联合化疗对比化疗用于CPS≥1、HER-2阴性晚期G/GEJ腺癌的一线治疗。入选的763例患者1:1:1分配至Pembrolizumab单药组、Pembrolizumab联合化疗组、及化疗组。在CPS≥1或CPS≥10的患者中，Pembrolizumab+化疗相对于化疗OS未显示出优效性（12.5比11.1个月；12.3比 10.8个月）；在CPS≥1的患者中，Pembrolizumab+化疗未能显著延长 PFS（6.9比6.4个月），Pembrolizumab+化疗相对于化疗在ORR中稍有获益（48.6%比36.8%）。对于CPS≥10的患者，Pembrolizumab+化疗相对于Pembrolizumab单药未能改善患者OS，两者中位OS为12.3比17.4个月；该研究显示在晚期胃癌PD-L1 CPS≥1的患者一线治疗中，不支持Pembrolizumab联合化疗，但由于ORR稍有获益，是否可在转化治疗中使用，仍需临床研究证实。对于CPS≥10的患者，KEYNOTE-062临床研究未能显示Pembrolizumab+化疗在OS上优于Pembrolizumab单药，将来这类患者是否应采用Pembrolizumab单药的治疗方式，临床需要综合评估患者是否合并不适合免疫治疗的因素，同时考虑患者肿瘤负荷及超进展风险，以及不同的化疗联合免疫方式结果等因素来作出选择。KEYNOTE-062临床研究提示我们需要进行更深层次的分析，探寻哪些原因导致免疫联合化疗组效果不佳。先行小剂量化疗诱导，再行免疫治疗能否提高疗效，需要大宗临床研究探索。

ATTRACTION-4Ⅱ期研究[20]探索Nivolumab联合SOX方案或者CapeOX方案一线治疗不可切除/复发HER2阴性晚期G/GEJ腺癌患者的疗效及安全性。40例患者1:1随机接受Nivolumab联合SOX方案或者CapeOX方案治疗，两组ORR为57.1%及76.5%，PFS为9.7个月及10.6个月。Nivolumab联合SOX或者CapeOX疗效令人振奋。目前ATTRACTION-4已进入第2部分的Ⅲ期研究，即对Nivolumab+SOX/CapeOX与安慰剂+SOX/CapeOX疗效进行对比。

Chung等[17]开展的Ⅰb期临床研究中，150例患者中90例为一线化疗后未进展的晚期G/GEJ腺癌患者进入Avelumab维持治疗，ORR 6.7%，中位PFS和OS是2.8个月和11.1个月（从Avelumab治疗开始计算）。中位持续缓解时间21.4个月。Avelumab维持治疗表现出一定的临床活性。

除以上研究外，表1汇总了国内外目前在研的免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌其他临床研究，药物包括Pembrolizumab、Nivolumab、Avelumab、SHR-1210、Durvalumab等。

3 生物标志物

与免疫治疗疗效相关的生物标志物检测有助于筛选出适合免疫治疗的目标人群，达到个体化治疗的效果，目前主要包括PD-L1表达、dMMR/MSI和EB病毒、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）等。

3.1 PD-L1 KEYNOTE-059[11]研究显示 PD-L1阳性较PD-L1阴性患者具有更好的ORR（22.7%比8.6%）。表明 PD-L1（+）（CPS≥1）是 Pembrolizumab 治疗晚期胃癌疗效的预测标志物。韩国Kim等[21]的研究结果与之相同，相较于 PD-L1（-）的胃癌患者，PD-L1（+）胃癌患者ORR更高（50.0%比0.0%，P＜0.01）。但是，在ATTRACTION 02[3]和 JAVELIN 300[15]研究中，PD-L1（+）（CPS≥1）在Nivolumab和Avelumab在治疗晚期胃癌疗效没有显示出预测价值。虽然多项研究证实PD-L1的表达水平与疗效有一定相关性，但约20%的PD-L1阴性患者对免疫治疗可表现出反应性。同时部分PD-L1高表达的患者对免疫治疗无反应。导致这一现象的原因包括肿瘤异质性以及缺乏标准化评估PD-L1表达的方法等。

3.2 dMMR/MSI和EBV KEYNOTE-059[11]研究队列1显示，MSI-high患者ORR为57%，而非MSI-high患者ORR为9%。韩国Kim等[21]的研究入组了61例晚期胃癌患者接受Pembrolizumab治疗，6例患者（9.8%）为EBV（+），7例患者（11.5%）为 MSI型肿瘤。MSI和 EBV（+）晚期胃癌患者中，ORR率分别为85.7%和100%，上述研究均表明dMMR/MSI和EBV（+）晚期胃癌患者对Pembrolizumab治疗有更好的疗效。

3.3 肿瘤突变负荷 TMB指肿瘤组织内，每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变基因的总数。Kim等[21]的研究中对TMB与胃癌免疫治疗疗效相关性进行分析，将患者TMB分为3层，高、中、低负荷，ORR分别为88.9%、20.0%、11.1%，研究表明肿瘤突变负荷越高，患者获益愈明显。提示肿瘤突变负荷可能是预测晚期胃癌免疫治疗的生物标志物之一。

4 免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌的不良反应

本文以Nivolumab和Pembrolizumab为例，介绍免疫检查点抑制剂的不良反应。接受 Nivolumab和Pembrolizumab治疗的晚期胃癌患者中，常见不良反应有疲劳、瘙痒、皮疹、食欲减退等。ATTRACTION-02[3]研究中，43%接受Nivolumab治疗的患者发生过任何不良反应，10%的人群发生3～4级不良反应。Pembrolizumab治疗晚期胃癌的KEYNOTE-061[16]研究中，大约53%的患者未发生过任何不良反应，14%的人群发生3～4级不良反应。具体如表2。

表1 国内外目前在研的免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌临床研究

5 结语

晚期胃癌目前Nivolumab和Pembrolizumab三线治疗适应证获批，Pembrolizumab二线治疗研究结果未能达到预期；一线治疗以及联合化疗正在探索中。免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌其安全性已得到较为充分的证实，有不良反应少、患者耐受性良好等优势；我们将来须要探索的方向包括如何通过生物标志物等筛选胃癌免疫治疗获益的优势人群，进行胃癌患者个体化治疗，在免疫检查点抑制剂联合化疗、放疗、靶向治疗、疫苗等方面进一步探索以及研究如何使用免疫治疗使患者长期获益等。尽管胃癌免疫治疗仍有一些挑战和未知，但其正日益成为治疗胃癌的重要治疗手段之一，期待更多临床研究结果使晚期胃癌患者获益。

表2 Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌的临床不良反应