吡非尼酮治疗特发性肺纤维化急性加重期对患者肺功能及预后的影响

梁丽萍

广东省江门市中心医院，广东江门 529030

特发性肺纤维化（IPF）为一种病因不确切的慢性进展性肺间质疾病，其病变部位只局限于肺脏。在临床上，大多数IPF患者的病情进展较为缓慢，平均生存时间有2 ～ 4年[1]。然而，有少数患者在病程中短时间内会突发性出现呼吸困难加重、肺功能急剧降低等症状，且无明确病因，我们俗称为特发性肺纤维化急性加重期（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）。相关数据显示[2]，AE-IPF为IPF患者死亡的主要原因之一，其短期病死率、二次加重病死率可达到85%以上。当前临床尚无有效的AE-IPF治疗手段，大剂量糖皮质激素冲击治疗的疗效及安全性尚存有争议[3]。吡非尼酮是一种新型的小分子抗纤维化药物，具有抗炎、抗纤维化、抗氧化的效用。也有多项国际多中心随机双盲对照研究中证实[4]，吡非尼酮可以延缓轻中度IPF患者肺功能恶化，延长患者生存时间，但是关于此药在AE-IPF治疗中的实际应用效果鲜有报道。本研究采用回顾性分析法，探析在常规治疗的基础上加用吡非尼酮对患者肺功能及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年6月～2018年12月我科收治的52例AE-IPF患者的临床资料，根据治疗方案不同将患者进行分组，对照组（n=22）男12例，女10例，年龄59～85岁，平均（72.0±9.8）岁，IPF病程1～45个月，平均（20.47±8.08）个月，急性加重时间 2～ 10d，平均（6.31±2.89）d；观察组（n=30）男17例，女13例，年龄56～85岁，平均（71.6±10.1）岁，IPF病程1～42个月，平均（20.51±7.97）个月，急性加重时间1～10d，平均（6.16±3.03）d，所有患者均知情同意，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》[5]的相关诊断标准，且入院前30d内无明显诱因下发生呼吸困难急剧加重；（2）无急性肺损伤、急性心衰、肺栓塞等疾病；（3）入院治疗前3个月内未曾使用免疫抑制剂、糖皮质激素等其他治疗措施；（4）患者依从性良好，可完成治疗疗程和随访。排除标准：（1）伴有凝血功能障碍；（2）伴有严重肝肾脏器疾病或对本研究所用药物过敏。

1.3 治疗方法

对照组采用常规方法，包括（1）糖皮质激素序贯治疗：醋酸泼尼松龙注射液（华中药业，H42021216，规 格 5mL：0.125g），每 次静 注 1g，1次/d，连用5d停药，改为每次静注40mg，连用5d停药。随后改为口服醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药，H33021207，规格 5mg/片），每日剂量 1mg/kg，根据患者实际病情每周减量20%。（2）免疫抑制剂：硫唑嘌呤（德国Excella GmbH，H20170288，规格50mg/片）口服，起始剂量每日50mg，1个月根据患者病情以每日2mg/kg维持用药治疗6个月。（3）血必净注射液（天津红日药业，Z20040033，规格10mL/支）+100mL生理盐水静滴，2次/d，连用10d。（4）对症治疗：无创机械通气、肠外营养、抗生素抗感染、质子泵抑制剂预防胃肠道出血等。

观察组采用常规治疗方案+吡非尼酮治疗：常规治疗方案与对照组相同，吡非尼酮（北京康蒂尼药业，H20133376，规格100mg/粒）口服，起始每次200mg，3 次 /d，2 周后加量至每次 400mg，3 次 /d，6周后加量至每次600mg，3次/d，维持治疗。

1.4 观察指标

（1）追踪随访3个月，对比两组生存率、死亡率。（2）在两组存活者中，对比其治疗前后肺功能[肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）]、呼吸困难评分（UCSD-SOBQ）变化情况。其中UCSD-SOBQ评分[6]主要是对患者过去1周的呼吸困难情况进行评价，分值愈高，症状愈严重。（3）追踪12个月，记录两组存活患者中二次AEIPF发生情况。

1.5 统计学方法

应用统计学SPSS23.0软件对研究数据进行统计分析，其中，计数资料以率描述，采用χ2检验或Fisher精确检验，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t样本检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组3个月生存率比较

随访3个月，观察组存活17例，死亡13例，而对照组中存活6例，死亡16例。观察组3个月生存率为56.67%（17/30），较对照组的27.27%（6/22）要高（χ2=4.446，P=0.035）。

2.2 两组治疗前后肺功能及呼吸困难评分比较

治疗前，两组的肺功能（TLC、FVC、DLCO）、UCSDSOBQ评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗3个月后，两组的上述各项指标均有改善，但观察组的改善幅度显著优于对照组（P＜0.05），见表1。

2.3 两组二次急性加重期发生率比较

随访12个月，在存活者中，观察组二次AE发生率为11.76%（2/17），较对照组的66.67%（4/6）显著降低（经Fisher精确概率法，P=0.010）。

3 讨论

在特发性肺纤维化病情发展过程中，会在无显著诱因的情况下突然出现症状急性加重，约有50%以上的患者可由于急性加重而死亡[7]。特发性肺纤维化急性加重期的病理特点主要是在肺间质纤维化的基础上短时间内出现弥漫性肺泡、肺实质坏死[8]，此改变与急性呼吸窘迫综合征的病理变化相似，但激素疗法治疗急性呼吸窘迫综合征疗效并不理想，而对于病情较轻，或病情改变发生及时的AE-IPF患者经激素冲击治疗后可获得较好的效果，但病情较重的AE-IPF患者即使予以机械通气治疗也有相对较高的病死率[9-10]。因此寻找更为有效的治疗方案以提高本病患者的生存率至关重要。

表1 两组治疗前后肺功能及呼吸困难评分比较（x ± s）

吡非尼酮为一种多效性的能够抗纤维化的口服药物，其主要作用机理是通过下调血小板源性生长因子、结缔组织生长因子、转化生长因子-β等细胞因子的表达水平，以抑制成纤维细胞增殖分化，阻止Ⅰ型、Ⅲ型胶原分泌生成，进而促使胶原分解而发挥抗纤维化的作用[11]。近年有临床研究报道[12]，IPF患者应用吡非尼酮治疗12个月后可显著降低多个进展事件的发生率和进展事件后的死亡率，表明坚持进行吡非尼酮治疗能够延缓IPF病情进展，改善患者临床结局。也有越来越多证据表明[13-14]，晚期IPF患者[FVC＜50%和（或）DLCO＜35%]从吡非尼酮中获益，能够使肺功能和症状得到稳定，提示吡非尼酮可用于重度IPF患者。

本研究尝试将吡非尼酮应用于AE-IPF患者治疗中，结果显示，观察组患者3个月生存率为56.67%，较对照组的27.27%要高（P＜0.05），说明吡非尼酮辅助治疗可提升AE-IPF患者生存率。本研究还发现观察组患者治疗后肺功能（TLC、FVC、DLCO）、呼吸困难UCSD-SOBQ评分显著优于对照组，这主要是因为吡非尼酮能够对促炎症因子、促纤维化产生抑制作用，阻止局部组织的成纤维细胞增殖，进而在一定程度上改善肺间质纤维化状况，进而改善肺功能[15]。本研究随访12个月发现观察组二次急性加重率低于对照组，这有可能与吡非尼酮具有抗纤维化、抗氧化作用有关，能够有效控制AE-IPF患者肺纤维化进程，在一定程度上防止病情恶化

综上所述，常规方案联合吡非尼酮治疗特发性肺纤维化急性加重期效果显著，能够有效改善患者的呼吸功能和临床症状，减少再次急性加重发生，利于改善患者预后。然而本研究尚有不足之处，纳入研究的样本数量较少，故需在以后研究中进一步扩大样本数以减少结果误差。