老年非小细胞肺癌化疗患者p53及VEGF水平与生存状况的相关性

钟秀丽 冯岗

(1绵阳市安州区人民医院肿瘤科，四川 绵阳 622650；2绵阳市中心医院肿瘤科)

非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，疾病早期无特异性症状，多数患者在确诊时已进展为中晚期，治疗难度大，病死率高〔1〕。早期预测肿瘤患者的生存情况被认为是指导临床治疗有效展开的关键，为改善非小细胞肺癌患者预后，尽早预测其化疗后死亡风险也尤为必要。影像学方法与病理结果被认为是主要的肿瘤患者效果及预后评估手段，但病理结果需要进行穿刺采集组织，有创伤性，患者接受度不高，而影像学方法的使用则可能无法观察到患者微小病灶或转移灶，评价敏感度大大降低，应用受限。故探讨具有特异性及敏感性的实验室指标尤为迫切〔2〕。p53抗体中所编码的p53蛋白属于肿瘤抑制基因，有调节细胞周期的作用，可以延缓甚至阻止肿瘤细胞癌变发生，在诸多肿瘤疾病中p53蛋白会发生突变，一旦发生突变，其抑癌功能将丧失，并反过来加速癌细胞增殖，促进癌变〔3,4〕。故推测p53抗体过表达导致的突变可能参与了非小细胞肺癌患者的死亡。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的调控因子，可直接促进肿瘤组织上的血管生成，间接促进淋巴结转移病灶的产生〔5〕。研究已证实，VEGF与肿瘤疾病的预后明显相关〔6〕。结合p53与VEGF在肿瘤疾病中的表达特点，推测p53及VEGF水平可能对老年非小细胞肺癌患者化疗后生存状况有影响，但目前相关研究不多。本研究旨在探讨p53及VEGF水平与老年非小细胞肺癌化疗患者化疗后生存状况的关系，旨在为疾病预后评估及治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2019年7月于绵阳市安州区人民医院接受化疗且完成随访的114例老年非小细胞肺癌患者的临床资料作为肺癌组，同期医院接受外科治疗并经组织病理证实肺良性肿瘤的116患者为对照组。肺癌组男69例，女45例；年龄43～79岁，平均(58.35±3.66)岁；体重44.3～54.2 kg，平均(50.91±2.09)kg。对照组男73例，女43例；年龄42～79岁，平均(57.73±3.89)岁；体重44.2～56.4 kg，平均(51.12±2.03)kg。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。纳入标准：①非小细胞肺癌经组织病理确诊；②肺部良性病变也经组织病理确诊；③非小细胞肺癌患者病理类型均为腺癌，且经临床诊断证实未发生远处转移者；④恶性肿瘤国际临床病期分期(TNM)均为Ⅱ～Ⅳ期；⑤预计生存时间>3个月。排除标准：①合并重要脏器功能衰竭者；②合并其他恶性肿瘤者；③合并严重传染性疾病或感染性疾病者；④合并免疫系统性疾病者。

1.2方法 (1)分别于两组接受治疗前检测p53及VEGF水平：于患者入院第2天早晨在其空腹状态下抽取4 ml外周肘静脉血，使用TD5A自动脱盖离心机(长沙英泰仪器有限公司)，1 000 r/min离心4 min后取血清，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测两组血清中p53及VEGF水平。(2)肺癌组接受吉西他滨+顺铂(GP)方案化疗，1期时间为3 w，均化疗3期，分别化疗1期、2期及3期后检测p53及VEGF水平，方法同治疗前。(3)从化疗结束开始对非小细胞肺癌患者随访1年，随访期间记录其生存状况，将死亡患者纳入死亡组，剩余患者为生存组。

1.3统计学方法 采用SPSS24.0软件进行t检验、二元Logistic回归分析，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，检验化疗前p53及VEGF预测老年非小细胞肺癌患者死亡风险的价值，以曲线下面积(AUC)进行评价，AUC≤0.5：无诊断价值，0.50.9：诊断价值较高。

2 结 果

2.1两组治疗前p53及VEGF水平比较 治疗前肺癌组p53及VEGF水平〔(5.75±3.23)U/ml、(285.81±83.11)pg/ml〕均高于对照组〔(0.21±0.14)U/ml、(108.68±24.15)pg/ml〕，差异有统计学意义(t=18.456、22.028，均P=0.000)。

2.2不同生存状况老年非小细胞肺癌患者p53及VEGF水平比较 死亡组化疗前、各期化疗后p53及VEGF水平均高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同化疗时间点肺癌患者p53及VEGF水平对比

2.3化疗前p53及VEGF对肺癌组患者生存状况影响的分析 将肺癌组化疗前p53及VEGF水平作为自变量，化疗后发生死亡作为因变量，经二元Logistic回归分析结果显示，化疗前p53及VEGF过表达是肺癌组化疗后死亡的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 化疗前p53及VEGF对肺癌患者的生存状况分析

2.4化疗前p53及VEGF预测肺癌组生存状况的价值分析 将肺癌组化疗前p53及VEGF水平作为检验变量，化疗后死亡作为状态变量，经ROC曲线分析结果显示，化疗前p53及VEGF水平预测肺癌组化疗后死亡的AUC分别为0.922、0.925，预测价值高，见图1。各指标对应最佳阈值、特异度、灵敏度及约登指数见表3。

图1 化疗前p53及VEGF预测肺癌患者生存状况的ROC曲线

3 讨 论

文献指出，早期非小细胞肺癌因缺少特异性的表现及体征，易出现误诊、漏诊的情况，多数患者确诊时已进展至中晚期，错失手术治疗的最佳时机，故化疗成为其主要治疗手段，但化疗的效果仍达不到预期〔7〕。为了降低患者死亡率，临床指出可以早期评估其化疗期间或化疗后死亡风险，并给出针对性建议，指导化疗方案的拟定。目前，各恶性肿瘤疾病早期预后的评估多依靠病理学结果或影像学技术，前者需要穿刺取材，有创伤性，无法在化疗期间动态实施，应用受限；影像学技术的使用虽能提供一定成像特征表现，但针对部分微小或已经发生远处转移的病灶检出率仍较低，敏感度不高，应用也受限〔8，9〕。故还需要探索其他可能的实验室指标。

相关研究表明，非小细胞肺癌的发生及发展与肺癌组织处的血管生成密切相关，大量新生血管的生成是非小细胞肺癌的标志，故检测患者血清中与新生血管关系密切的相关指标能客观反映患者的预后情况〔10〕。VEGF是一种具有高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，能够促进细胞外基质发生变性、加速血管的形成。杨颖等〔11〕研究指出，VEGF能够与血管内皮细胞结合，进而提高血管的通透性，加速血管内皮细胞大量产生诱发血管内物质的渗漏，影响细胞凋亡机制。此外，有关文献指出，VEGF还能够激活蛋白酶，促使细胞外基质逐渐减少，利于血管生成，进而为肿瘤细胞的转移及侵袭创造条件〔12，13〕。可见VEGF水平与肺癌细胞转移相关，推测VEGF可能对非小细胞肺癌患者化疗效果有一定影响，可能参与了患者化疗后不良预后的发生。既往研究显示，p53是一种抑癌基因，可有效控制细胞周期的启动，当p53发生突变后，因其空间构象发生改变，逐渐丧失对细胞生长、凋亡及DNA的修复能力，可由抑癌基因转变为促癌基因〔14〕。诸多文献指出，随着p53表达的升高，非小细胞肺癌患者的生存期也有不同程度缩短〔15，16〕，表明p53也可用于非小细胞肺癌患者生存状况的预后评估。本研究结果初步表明p53及VEGF水平与肺部疾病恶性病变有关。进一步研究结果表明，p53及VEGF的过表达与非小细胞肺癌患者的预后关系密切。经二元Logistic回归分析及绘制ROC曲线结果证实，p53及VEGF水平与老年非小细胞肺癌患者死亡有关，且可以作为患者化疗早期死亡风险的预测指标。需要注意的是，p53与VEGF之间是否通过相互影响、相互作用的方式来参与老年非小细胞肺癌患者化疗后死亡尚无定论，且本研究也未进行相关说明与验证，但有文献指出，p53对VEGF具有一定的调控作用〔17〕；同时，国外相关研究结果显示，对癌细胞进行VEGF引导新生血管生成时，p53能够显著提高VEGF的表达水平，进而引起癌肿瘤组织处新生血管大量产生〔18〕。上述研究结果均说明了两个指标之间的关系，但其具体的机制仍需要在未来展开大量大样本、长时间的研究加以验证。

综上所述，p53及VEGF水平与老年非小细胞肺癌患者化疗后生存状况具有一定关系，临床可通过化疗前检测p53及VEGF水平，预测患者的预后情况。