四君子汤协同肠内营养在胃癌术后恢复中应用的Meta分析

郭娜 李德辉 范焕芳 孙春霞 苏伊璠

(河北中医学院附属医院 河北省中医院，河北 石家庄 050011)

胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤，据2018年统计，其发病率为5.7%，死亡率为8.2%，中国胃癌发病人数占全球所有胃癌新发病例的40%以上〔1，2〕。随着现代检查技术的发展和人们健康意识的提高，早期胃癌的检出率明显增加。手术是胃癌患者首选的治疗方案，由于胃癌患者经常伴有不同程度的营养不良，加上手术后禁食，会加重患者的营养不良程度，造成免疫功能下降，并引起一系列术后并发症，致使预后较差。因此，选用合适的营养支持方法，及时纠正胃癌术后患者营养不良的状况，提高免疫功能，对于促进胃癌患者术后康复具有积极意义。目前临床已证实早期肠内营养可改善胃癌患者术后营养不良状态，提高免疫功能。作为健脾益气的经典方剂四君子汤，具有调节免疫、改善营养状态等作用。迄今，尚未进行四君子汤协同肠内营养对胃癌术后患者胃肠恢复及免疫功能影响临床研究的系统分析，因此，本研究对应用四君子汤协同肠内营养对胃癌术后患者胃肠恢复及免疫功能影响的随机对照试验(RCTs)进行Meta分析，为其临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机全面检索PubMed、VIP数据库、CNKI、万方数据库等中英文数据库，检索日期截至2019年4月5日，中文检索关键词：四君子汤、胃癌、肠内营养；英文检索关键词：Sijunzi Decoction、Sijunzitang、Gastric cancer、Gastric carcinoma、Enteral nutrition。

1.2纳入标准 ①研究对象：胃癌手术患者；②干预措施：治疗组为四君子汤协同肠内营养，对照为单纯肠内营养；③研究类型：截至2019年4月5日国内外公开发表的有关四君子汤协同肠内营养在胃癌术后恢复中应用的文献，包括随机对照试验(RCT)或半随机对照试验；④结局指标：包括患者肠道功能的恢复情况(肠道排气时间、排便时间、出院时间)；体液免疫指标〔免疫球蛋白(Ig)G、IgM、IgA〕和细胞免疫指标(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)；不良反应发生率(切口感染、肺部感染)。

1.3排除标准 ①术前接受放疗、化疗和免疫治疗等其他治疗；②具有免疫功能缺陷；③具有代谢性疾病或同时伴有感染性疾病；④伴心、肝、肾等重要脏器衰竭者；⑤述评、综述、重复发表的文献。

1.4文献质量评价 由两位研究者独立完成资料提取和文献质量评价，并交叉核对，如遇分歧则需要同第三位研究者商讨确定。文献质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具进行，包括6项评价：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚和其他偏倚。对每个条目采用“是”代表“低偏倚风险”、“否”代表“高偏倚风险”、“不清楚”代表“偏倚风险不清楚”。

1.5统计学方法 应用RevMan5.3软件包对数据进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)，计量资料采用均数差(MD)，两者均以95%可信区间(CI)表示。当纳入研究异质性检验结果P>0.1或I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；当异质性检验结果P≤0.1或I2>50%时，则采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应值采用Z检验。发表性偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索共获得相关文献49篇，包括1篇英文文献和48篇中文文献，利用NoteExpress3.2软件剔除重复文献26篇，依据纳入标准与排除标准，通过阅读文献标题与摘要纳入文献12篇，最终阅读全文后纳入8篇文献〔3～10〕，总计560例胃癌术后患者，四君子汤协同肠内营养(治疗组)282例，单独肠内营养(对照组)278例，纳入研究两组基线均可比。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2纳入研究的方法学质量评价 8个纳入研究均提及随机分组，其中1个研究采用单盲〔5〕，4个研究采用随机数字表法〔3，4，9，10〕；8个研究都交代了治疗组和对照组之间基线资料(年龄、性别、胃癌分期、手术方式、术后病理类型等一般状况)均衡；所有研究未描述隐蔽性分组及是否对资料收集与分析人员实施盲法；所有RCT数据报告完整。纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比见图1。

图1 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断

2.3分析结果

2.3.1肠道功能恢复情况 5项研究被纳入〔3，4，6，7，10〕，共328例。异质性检验显示肠道排气时间P=0.91、I2=0%，各研究间差异无统计学意义(P>0.05)，故采用固定效应模型，结果显示，治疗组肠道排气时间短于对照组，差异有显著统计学意义〔SMD=-9.64，95%CI(-10.89～-8.40)，P<0.000 01〕。异质性检验显示排便时间、住院时间P<0.1，I2=96%、69%，表明各研究间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示，治疗组与对照组比较，排便时间差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组住院时间短于对照组，差异有显著统计学意义〔SMD=-5.22，95%CI(-7.46～-2.99)，P<0.000 01〕，见图2。

图2 两组胃癌术后患者肠道功能恢复情况Meta分析

2.3.2体液免疫和细胞免疫指标变化情况 6项研究被纳入〔3～5，7～9〕，共426例。异质性检验显示各亚组P≤0.1，IgG、IgM、IgA、CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的I2=74%、67%、96%、79%、85%、90%，表明各研究间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示，治疗后，治疗组IgG、IgM水平高于对照组，差异有显著统计学意义〔SMD=2.87，95%CI(1.73～4.01)，P<0.000 01；SMD=0.35，95%CI(0.20～0.49)，P<0.000 01〕；两组IgA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组CD3+、CD4+水平高于对照组，差异有显著统计学意义〔SMD=5.95，95%CI(3.04～8.87)，P<0.000 1；SMD=6.57，95%CI(3.77～9.38)，P<0.000 01〕；治疗组患者CD4+/CD8+水平高于对照组，差异具有显著统计学意义〔SMD=0.36，95%CI(0.14～0.59)，P=0.002〕。见图3。

图3 两组胃癌术后患者体液免疫和细胞免疫指标Meta分析

2.3.3不良反应发生率情况 2项研究被纳入〔6，7〕，共110例，治疗组55例，对照组55例。异质性检验结果显示各亚组P>0.1，切口感染、肺部感染的I2值均为0%，各研究间差异无统计学意义(P>0.05)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后切口感染率和肺部感染率无统计学差异(P>0.05)。见图4。

图4 两组胃癌术后患者不良反应发生率Meta分析

2.3.4发表偏倚 对纳入研究的CD4+水平(数值变量资料)〔3～5，7～9〕绘制的漏斗图不对称，提示纳入的研究可能存在发表偏倚。见图5。

图5 两组胃癌术后患者CD4+水平比较的漏斗图

3 讨 论

胃癌患者常伴有营养的摄入和吸收不足，导致不同程度的营养不良，加上手术后禁食及手术应激引起的机体分解代谢加剧，进一步加重患者的营养不良，使免疫功能降低，提高肿瘤复发和伤口感染的风险，不利于患者术后身体恢复。临床发现，胃癌术后给予患者肠内营养支持有一定疗效，能够保护胃肠黏膜结构和屏障的完整性，减少肠源性感染的发生，调节机体代谢，改善免疫功能及营养不良状况，促进患者恢复〔11〕。但有研究发现，常规肠内营养对改善胃癌术后患者机体免疫力及营养不良等方面存在局限性，因此除常规肠内营养支持外，给予一定的辅助治疗对促进胃癌术后患者恢复意义重大〔4，12〕。传统中医认为，脾胃为后天之本，气血生化之源。胃癌术后患者正气受损，脾胃亏虚，气血生化乏源，导致营养不良及免疫功能降低。治疗予以健脾胃为主，脾胃功能健运，则气血生化有源，进而增强患者的免疫功能，促进术后恢复。四君子汤作为健脾益气的经典方剂，出自《太平惠民和剂局方》，由党参、白术、茯苓、甘草四味中药组成，方中党参甘温健脾和胃，增进运化力，资生气血为君；白术苦温健脾燥湿，扶助运化为臣；茯苓甘淡，助白术渗湿健脾为佐；炙甘草甘温，补中和胃为使。全方共奏健脾和胃、益气养血之功。现代研究表明四君子汤具有调节免疫、改善患者营养状态及生存质量、抑制肿瘤生长，降低胃肠肿瘤患者术后复发转移的作用〔13～15〕。目前尚无四君子汤协同肠内营养对胃癌术后患者胃肠恢复及免疫功能的系统评价。

本研究结果表明，四君子汤协同肠内营养可促进患者肠道功能的恢复，改善患者术后体液免疫和细胞免疫功能方面均优于单纯肠内营养组，且差异具有统计学意义。但对于胃癌患者术后不良反应发生率两者差异无统计学意义，可能是由于纳入文献数量少，样本量小，尚不能发现两组间的差异。由于本研究所纳入Meta分析的研究质量低，数量少，期望今后多开展多中心、大样本随机对照研究，从而为促进胃癌术后恢复提供更可靠的依据。