肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗慢性肾脏病的临床效果系统评价

尚伟锋，李园园，李维，宋小红，李承旭，董骏武

（武汉市第四医院,华中科技大学同济医学院附属普爱医院肾病内科，湖北武汉430033）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是各种原因导致的肾脏结构或功能异常＞3个月，其患病率逐年升高，已成为全球性的公共卫生问题。我国横断面流行病学研究显示，成年人CKD患病率为10.8%［1］。终末期肾脏病的患病人群预估为（100～180）万。终末期肾脏病患者需行肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析及肾移植治疗［2］，费用高，预后差，严重影响患者身心健康［3］。因此，延缓肾功能衰竭进展的治疗，可以提高患者的生存质量，同时降低患者的医疗费用，具有十分重要的意义。但是临床上治疗慢性肾功能衰竭药物并不是很多，其中，肾康注射液和羟苯磺酸钙为临床上常用于治疗慢性肾功能衰竭药物。目前，已有较多应用肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗慢性肾脏病的临床研究。本研究对肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗慢性肾脏病的临床疗效和安全性进行系统评价，以期为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、万方数据库和中国期刊全文数据库，收集关于评价肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗慢性肾脏病疗效及安全性的文献。检索时间均从建库至2019年12月25日。英文检索词为Shenkang injection；calcium dobesilate；chronic kidney disease；chronic renal dysfunction；chronic renal failure。中文检索词为肾康注射液、羟苯磺酸钙、慢性肾脏病。采用自由词和主题词结合方式进行检索，同时检索所有纳入研究的参考文献，用NoteExpress软件管理文献。

1.2 纳入标准

①研究类型为随机对照研究或者观察性研究。②研究对象为慢性肾脏病患者，对照组为常规治疗基础上加用羟苯磺酸钙治疗，试验组在对照组基础上加用肾康注射液（西安世纪肾康药业有限公司，国药准字Z20040110，规格为每支20 mL）治疗。③文献报道两种治疗方法的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、内生肌酐清除率（Ccr）、胱抑素C（CysC）、有效率、不良反应等临床指标。

1.3 排除标准

重复发表的文献；动物实验；数据不完整，联系原作者也无法获得的文献。

1.4 数据提取和质量评估

由2位研究者按照预先制定好的数据提取表独立进行资料提取，包括第一作者的姓名、文章发表的时间、病例数、干预措施、结局指标。RCT研究采用Cochrane协作网推荐的Jadad量表进行评价［4］。非RCT研究采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评价［5］。若遇分歧，则讨论解决。

1.5 统计分析

计量资料采用均数差（MD）及其95%CI，计数资料采用比值比（OR）及其95%CI为效应分析统计量。各纳入研究间的异质性采用χ2检验。如存在异质性（P≤0.1，I2≥50%），采用随机效应模型进行合并分析；同质性好（P＞0.1，I2＜50%）的研究采用固定效应模型进行合并分析；如纳入数据不能进行Meta分析时，则仅行描述性分析。采用RevMan5.3软件进行Meta分析。

2 结果

2.1 检索结果

本研究最初检索到289篇相关的文献，对其中的16篇文献进行了全文阅读，从中选中7篇随机对照研究纳入了该荟萃分析［6-12］。纳入研究的一般特征见表1。根据Jadad量表，纳入研究均为低质量的研究。

表1纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.2 Meta分析结果

2.2.1 Scr纳入的5篇文献［7-11］结局指标均含有观察指标血肌酐，治疗组221例，对照组216例。异质性检验结果：P＜0.000 01，I2=89%，表明各研究间的效应量存在异质性，故采用随机效应模型分析。合并MD（95%CI）为-31.45（-50.23，-12.66），差异有统计学意义（P=0.001），说明治疗组Scr下降优于对照组（图1）。

图1治疗组与对照组降低CKD患者Scr效果比较的Meta分析Fig.1 Meta-analysis of the effective comparison of reducing Scr in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.2 BUN纳入的5篇文献［7-10，12］结局指标均含有观察指标BUN，治疗组251例，对照组246例。异质性检验结果：P=0.006，I2=72%，表明各研究间的效应量存在异质性，故采用随机效应模型分析。合并MD（95%CI）为-3.52（-5.24，-1.79），差异有统计学意义（P＜0.000 1），说明治疗组BUN下降优于对照组（图2）。

图2治疗组与对照组降低CKD患者BUN效果比较的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of effective comparison of reducing BUN in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.3 UA 3篇文献［9-10，12］比较了治疗组与对照组降低CKD患者UA的效果。异质性检验结果：P=0.74，I2=0%，表明各研究间的效应量不存在异质性，故采用固定效应模型分析。合并MD（95%CI）为-79.72（-100.75，-58.69），差异有统计学意义（P＜0.000 01），说明治疗组UA下降优于对照组（图3）。

图3治疗组与对照组降低CKD患者UA效果比较的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the effective comparison of reducing UA in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.4 CysC 3篇文献［7，9-10］比较了治疗组与对照组降低CKD患者CysC的效果。异质性检验结果：P=0.49，I2=0%，表明各研究间的效应量不存在异质性，故采用固定效应模型分析。合并MD（95%CI）为-1.04（-1.34，-0.73），差异有统计学意义（P＜0.000 01），说明治疗组CysC下降优于对照组（图4）。

图4治疗组与对照组降低CKD患者CysC效果比较的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the effective comparison of reducing CysC in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.5 Ccr 3篇文献［8-9，12］比较了治疗组与对照组提高CKD患者Ccr的效果。异质性检验结果：P=0.89，I2=0%，表明各研究间的效应量不存在异质性，故采用固定效应模型分析。合并MD（95%CI）为9.81（7.13，12.50），差异有统计学意义（P＜0.000 01），说明治疗组Ccr升高优于对照组（图5）。

图5治疗组与对照组提高CKD患者Ccr效果比较的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the effective comparison of improving Ccr in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.6 有效率3篇文献［6-8］报道了总有效率。异质性检验结果：P=0.98，I2=0%，表明各研究间的效应量不存在异质性，故采用固定效应模型分析。合并OR（95%CI）为4.56（2.24，9.30），差异有统计学意义（P＜0.000 1），说明治疗组总有效率高于对照组（图6）。

图6治疗组与对照组总有效率比较的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of the total effective rate comparison between the treatment group and the control group

2.2.7 不良反应3篇文献［6，8，12］报道了不良反应。异质性检验结果：P=0.86，I2=0%，表明各研究间的效应量不存在异质性，故采用固定效应模型分析。合并OR（95%CI）为0.66（0.27，1.63），差异无统计学意义（P=0.37）（图7）。

图7治疗组与对照组不良反应发生率比较的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of the incidence comparison of adverse reactions between the treatment group and the control group

3 讨论

肾康注射液（国药准字Z20040110）于2004年由原卫生部国家食品药品监督管理局批准上市。肾康注射液由大黄、黄芪、丹参、红花四味中药组成。大黄一方面可抑制肾小球系膜细胞增殖，降低肾组织的高代谢状态，减少蛋白质分解并降低Scr，另一方面具有良好的清除自由基作用，抑制胆固醇的沉积，抑制炎性细胞因子分泌减轻免疫炎症反应，从而保护肾功能；黄芪可调节脂代谢紊乱，抑制血小板凝集、降低血黏度，改善微循环，保护足细胞，抑制肾脏代偿性肥大；丹参、红花也可抑制血小板凝集，缓解血液高凝状态，增加肾血流量，改善肾脏纤维化，延缓慢性肾脏病的肾功能恶化［6，8，13］。羟苯磺酸钙是一种新型药物试剂，改善肾脏功能机制可能为：①对缓激肽、前列腺素以及组织胺等血管活性物合成进行抑制，预防血管内皮细胞间隙形成和收缩；②降低毛细血管通透性；③抑制血小板聚集因子的合成与释放，降低血小板活性；④降低血液黏稠度；⑤使微血管、大血管内皮细胞一氧化氮合成酶活性增加，拮抗活性氧对毛细血管通透性的改变［14-15］。

本研究通过对7个随机对照研究进行Meta分析结果显示：与羟苯磺酸钙组相比，肾康注射液联用羟苯磺酸钙组能降低Scr、BUN、CysC，提高Ccr、总有效率；而两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义，安全性相当。文献报道不良反应主要为胃肠道不良反应、皮疹、肝功能损害等。其中Scr、BUN各研究间存在较大的异质性；其他指标各研究间的效应量不存在异质性。本研究存在以下方面的局限性：纳入研究的数量较少、样本量较小、质量较低；纳入的研究均为国内人群的研究，结果可能无法适用于国外人群；文章研究的部分效应指标出现了较大的异质性。

综上所述，肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗慢性肾脏病的疗效优于单用羟苯磺酸钙，并且两组安全性相当。但是受纳入研究质量的限制，仍需大样本、多中心、高质量随机对照研究进一步探索。