自拟冰砂止痛酊外治癌痛的疗效、不良反应及对机体免疫功能的影响

曹江勇 赵丙花 徐文江 乔子剑 胡小梅 刘德泉

癌性疼痛是中、晚期恶性肿瘤患者最常见且最难忍受的临床症状之一，癌痛控制不佳可严重影响患者生活质量，甚至与患者生存期缩短密切相关[1]。目前世界卫生组织(World Health Organization,WHO)制定的“三阶梯药物止痛法”是最常用的药物止痛疗法，尽管疗效确切，能够有效减轻患者的疼痛症状，但长期使用阿片类药物治疗，患者易出现恶心、呕吐、便秘、免疫功能低下、呼吸抑制、肾功能损害等毒副作用，且易产生耐受，成瘾性强，严重影响患者的身心状况[2]。近年来，中医学以其独特的理论体系开展了广泛的对癌性疼痛治疗的研究，在缓解患者癌痛、提高生存质量、改善负性情绪等方面均取得了较满意的进展，且配合西药镇痛药物使用时，能发挥“减毒增效”的作用[3]。中医外治法通过中药的外敷、外擦患处等方式直接给药，经由中药透皮吸收，渗透入经络，产生微面积化学性、热性刺激，激发经络功能，调和营卫气血，改善血液循环，促进和调整机体的免疫机能，调动机体抗病能力，从而达到内病外治的目的[4]。本课题组选取中重度癌痛患者，遵循中医辨证论治的原则，在总结临床实践经验的基础上，结合现代制剂工艺，研制了冰砂止痛酊，并探讨其与盐酸羟考酮缓释片联合应用治疗癌痛的效果、对患者机体免疫功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河北省廊坊市中医医院2016年5月至2019年3月收治的中重度癌痛患者100例，所有入选患者均符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[5]、《实用肿瘤内科学》[6]及《NCCN成人癌痛临床实践指南》(中国版)[7]中关于恶性肿瘤及癌痛的相关诊断标准。采用随机数字表法将纳入的100例患者分为观察组和对照组，每组50例。观察组中，男28例，女22例；年龄22～65岁，平均(55.3±6.7)岁；平均KPS评分(65.3±3.6)分；平均NRS疼痛程度评分(6.9±1.1)分。对照组中，男27例，女23例；年龄18～65岁，平均(56.1±7.1)岁；平均KPS评分(66.4±4.7)分；平均NRS疼痛程度评分(6.7±1.3)分。2组患者性别比、年龄、肿瘤类型、疼痛程度等资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经过河北省廊坊市中医医院伦理委员会批准，批件编号：2016-018。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄18～65周岁；②KPS评分≥60分，且预计生存期>3个月；③根据数字疼痛程度分级法(NRS 评分法)，疼痛为中度及以上疼痛，NRS≥4分；④具有单一且明确的疼痛部位，疼痛持续时间≥1个月，无阿片类药物滥用史；⑤局部皮肤未见破损，无局部红肿、发热等炎性反应、无皮肤过敏史；⑥患者无智力及精神障碍，对自身疼痛具有判断能力；⑦全部为住院患者；⑧自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①对阿片类药物过敏，有药物成瘾性、依赖性，对本研究所用外用药及乙醇过敏者；②对本研究所涉及的药物过敏者；③非癌性原因引起的疼痛，如肿瘤外科手术后切口疼痛等；④合并心、肺、脑、肝、肾等器官严重功能不全；⑤使用其他手段止痛或使用其他药物，且尚未经过洗脱期以及预期放疗、化疗等措施能够明显减轻疼痛者；⑥精神疾病患者、孕妇、哺乳期女性；⑦依从性较差，不遵医嘱用药，未签署知情同意书等。

1.3 治疗方法

1.3.1 观察组：患者采用盐酸羟考酮缓释片[奥施康定，萌蒂(中国)制药有限公司，进口药品注册证号：H20140313，国药准字J20140125]联合自拟冰砂止痛酊进行治疗。冰砂止痛酊药物组成：朱砂15 g，硼砂 15 g，枯矾15 g，乳香10 g，没药10 g，雄黄20 g，冰片30 g捣碎后置于95%乙醇500 ml，密闭浸泡待用。使用时采用无菌棉签沾取少量上部澄清液体，轻涂擦于癌性疼痛部位，0.5 ml/cm2，每6小时擦拭1次。盐酸羟考酮缓释片：整片吞服，中度癌痛患者(NRS 4～6分)初始剂量为 10 mg/12 h，重度癌痛患者(NRS 7～10分)初始剂量为 20 mg/12 h。使用方法、用药剂量及调整均遵照2010 年NCCN成人癌痛临床实践指南(中国版)[7]。当患者服用盐酸羟考酮缓释片后止痛效果不佳，出现爆发痛，则根据指南同时采用即释吗啡，剂量根据盐酸羟考酮缓释片的剂量及调整原则进行增减。

1.3.2 对照组：患者给予盐酸羟考酮缓释片联合安慰剂(河北省廊坊市中医医院自制，模拟冰砂止痛酊外观，将盐酸小檗碱片溶于氯化钠注射液，加入相应的调味剂/芳香剂，考虑到试验药物中含有冰片，在外擦涂于皮肤后会产生清凉感，故安慰剂中加入对癌痛治疗无影响的薄荷挥发油加以模拟)，盐酸羟考酮缓释片的用法用量、给药剂量及调整与观察组一致，安慰剂的外涂方法、用量、用药频率与观察组相同。2组患者均以治疗14 d为1个疗程。

1.4 观察指标 (1)采用NRS 量表进行疼痛程度评分，评分越高提示疼痛越严重[7]；(2)比较2组患者治疗第1、2周盐酸羟考酮缓释片用量及爆发痛次数；(3)采用简易疲乏量表(the brief fatigue inventory，BFI)[8]观察并比较2组患者治疗前后的疲乏状态，总分0～10分：无疲乏(0分)，轻度疲乏(1～3 分)，中度疲乏(4～6 分)，重度疲乏(7 ～10 分)；(4)采用日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)评定患者的生活能力及生活质量改善情况，该量表包括14个项目，总分14～56分，得分越高提示日常生活能力越差；(5)采用美国Beckman Coulter公司生产的流式细胞仪，采用单克隆抗体免疫荧光法测定T淋巴细胞亚群水平(CD4+、CD8+)，计算CD4+/CD8+比值，具体操作严格按照仪器及试剂盒说明书；(6)比较2组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 疗效判定标准 根据WHO疼痛治疗缓解度(pain anesis rate,PAR)分为4 级[9]。完全缓解：治疗后完全无痛；部分缓解：治疗后疼痛明显减轻，不影响正常生活，睡眠基本不受干扰；轻度缓解：治疗后疼痛减轻，但疼痛感仍明显，轻度影响睡眠；无效：疼痛无缓解。显效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%，有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数+轻度缓解例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组显效率显著高于对照组(χ2=4.88，P<0.05)，2组患者总有效率的差异无统计学意义(χ2=0.54，P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 n=50,例(%)

2.2 2组患者治疗后NRS评分及爆发痛次数 2组患者NRS评分随治疗时间延长显著下降(F组内=136.58，P<0.05)，观察组NRS评分下降幅度显著高于对照组(F交互=6.19，P<0.05)，观察组NRS整体水平显著低于对照组(F组间=8.24，P<0.05)。2组患者每周平均爆发痛次数随治疗时间延长显著下降(F组内=84.73，P<0.05)，观察组每周平均爆发痛次数下降幅度显著高于对照组(F交互=5.62，P<0.05)，观察组每周平均爆发痛次数整体水平显著低于对照组(F组间=7.93，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗后NRS评分及爆发痛次数

2.3 2组患者治疗期间盐酸羟考酮缓释片用量 观察组患者盐酸羟考酮缓释片第1周用量和第2周用量显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗期间盐酸羟考酮缓释片用量 n=50,mg，M(P25，P75)

2.4 2组患者治疗不同时间点BFI和ADL评分比较 2组患者BFI评分随治疗时间延长显著下降(F组内=78.64，P<0.05)，观察组BFI评分下降幅度显著高于对照组(F交互=8.64，P<0.05)，观察组BFI整体水平显著低于对照组(F组间=10.31，P<0.05)。2组患者ADL评分随治疗时间延长显著下降(F组内=142.57，P<0.05)，观察组ADL评分下降幅度显著高于对照组(F交互=11.23，P<0.05)，观察组ADL评分整体水平显著低于对照组(F组间=14.68，P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗不同时间点BFI和ADL评分比较 n=50,分，

2.5 2组患者治疗前后免疫细胞水平 治疗后2组患者CD4+，CD8+和CD4+/ CD8+水平组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后免疫细胞水平

2.6 2组患者不良反应比较 治疗期间观察组不良反应发生率30.0%，显著低于对照组的64.0%(χ2=11.60，P<0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗期间不良反应比较 n=50，例

3 讨论

癌痛是指癌症或与癌症相关性病变所致的疼痛，研究显示，约70%的晚期恶性肿瘤患者可出现明显的疼痛，不仅严重影响患者生活质量，同时还可因疼痛释放的各种应激性激素影响全身系统功能而导致病情进一步恶化，影响预后[10]。目前临床治疗癌痛的标准方案为“三阶梯止痛治疗”，虽能缓解疼痛，但长期应用单一的阿片类药物治疗，往往需要不断增大药物剂量，而随着剂量增加所出现的不良反应发生率亦较高，甚至出现滥用、成瘾、免疫抑制、感觉过敏、精神错乱、内分泌紊乱等问题，给患者造成极大痛苦，较高昂的费用也导致患者经济负担较高，生存质量受到严重的威胁[11]。因此不断探索能增强止痛药的疗效、降低其不良反应、提高患者生活质量的治疗癌痛的方法已成为亟待解决的热点问题。

中医理论认为，癌痛病性为正虚标实、虚实夹杂。癌痛的病因可分为两个方面：(1)不通则痛：多由于痰凝、热毒、气滞、湿聚、血瘀等积聚于经络，相互纠结，致使经络壅塞，气血运行不畅，正所谓“不通则痛”[12]；(2)不荣则痛：癌毒内郁日久，邪愈盛而正愈虚，导致机体正气亏损，气血亏虚，不能濡养经络、脏腑，日久脏腑功能失调，从而出现疼痛。因此，治法应重在调理人体阴阳脏腑经络之气血，以扶正祛邪，通络止痛为根本，以解毒、化痰、祛瘀为关键，从而达到止痛之效。

研究显示，中药煎剂内服在治疗肿瘤患者癌痛的疗效并不显著，尤其当患者剧烈疼痛时，内服法起效较慢且治疗周期较长，而中医外治法作为中国传统医学的重要组成部分，通过直接作用于患者体表某部位或病变部位而达到治疗目的，主要治则以“通络止痛”为主，常选用芳香走串、穿透性强的药物，主要采取透皮吸收迅速起效，从而达到施药于外而作用于内的效果，通过刺激经络、平衡阴阳、调和气血、调整脏腑功能，以达到整体治疗、全身调节及提高机体抗病能力的作用[13]。此外，还有效避免了药物口服经过消化道多环节灭活作用以及药物代谢对肝肾功能的不良影响，具有操作简便，成本低廉，无成瘾性，无明显不良反应、患者易于接受等优势。在常规使用西药止痛的基础上，联合中医外治法，对药物的止痛效果起到一定的加强作用，减少阿片类药物的剂量。

本课题组根据临床实践的经验，结合癌痛的发生发展的辨证规律，自拟冰砂止痛酊，由朱砂、硼砂、枯矾、乳香、没药、雄黄、冰片等药物组成，捣碎后置于95%乙醇制成酊剂，具有祛瘀散结、通络镇痛的功效。在常规的阿片类药物盐酸羟考酮缓释片的基础上，联合使用冰沙止痛酊，结果显示观察组患者临床疗效显著优于对照组(P<0.05)，2组患者治疗后，NRS评分、爆发痛次数、BFI评分及ADL评分均显著降低，组间比较，观察组的降低幅度显著优于对照组。此外，观察组的盐酸羟考酮缓释片用量也低于对照组，以上结果差异均有统计学意义(P<0.05)，上述结果提示，在常规阿片类药物的基础上联合使用自拟冰砂止痛酊，能够进一步改善疼痛缓解程度，减少阿片类药物使用量，改善患者疲乏程度，提高其生活能力和生活质量。

免疫学研究表明，恶性肿瘤患者广泛存在细胞免疫功能紊乱，目前免疫功能的主要评价指标主要包括CD4+、CD8+及CD4+/CD8+[14]。多项研究显示，患者的免疫功能与机体应激反应、炎性水平、疼痛有密切联系，疼痛可造成患者免疫功能的抑制，而镇痛能够缓解患者生理痛苦，上调CD4+/CD8+细胞比值，减轻因疼痛造成的免疫抑制[15,16]。本研究结果显示，观察组治疗后的CD4+、CD4+/CD8+显著高于治疗前，组间比较，上述两项指标均显著高于对照组(P<0.05)，提示冰砂止痛酊能够改善患者的免疫功能，从而有效减轻由疼痛所导致的免疫抑制。本研究还对治疗期间2组不良反应情况进行观察和比较，结果显示，观察组的不良反应发生情况少于对照组，冰砂止痛酊在减轻阿片类药物的不良反应方面也表现出较明显的优势。

综上所述，在常规阿片类药物的基础上联合应用自拟冰砂止痛酊外用治疗癌性疼痛临床疗效较好，能够进一步减轻患者疼痛情况及癌性疲乏程度，提高生活能力和质量，减少阿片类药物的用量，从而减轻了口服药物引起的毒副作用及不适反应，并同时改善患者免疫功能，减轻患者痛苦，为癌痛治疗提供了新思路。