蒙药达日布-8治疗高脂血症动脉粥样硬化的研究进展

娜仁满都拉 孟根杜希 哈申图雅 杨丹丹 塔娜

摘要 蒙药达日布-8是蒙医临床治疗高脂血症动脉粥样硬化的验方。目前，临床研究和实验研究都已证明达日布-8确有降低血脂、抗氧化及保护血管内皮等作用。并且具有疗效好、不良反应小等优势。高脂血症是“三高症”之一，具有患病率高、危害性大等特点，也是引起动脉粥样硬化的重要危险因素之一。而动脉粥样硬化是多种心血管疾病的主要病理变化，对人的生命健康极具有危害性。

关键词 蒙医药;达日布-8;沏其日甘-8;高脂血症;动脉粥样硬化;降血脂;抗氧化;保护血管

Abstract Mongolian medicine Daribu-8 is a prescription for the treatment of hyperlipidemia atherosclerosis by Mongolian medicine in clinics. At present， clinical studies and experimental studies have proved that Darib-8 has the function of reducing blood lipids， anti-oxidation and protecting the vascular endothelium etc. And it has the advantages of good efficacy， and small side effects. Hyperlipidemia is one of the “3 high symptoms”， which has the characteristics of high prevalence and great harm etc.， and is also one of the important risk factors for atherosclerosis. Atherosclerosis is the main pathological change of many cardiovascular diseases， which is extremely harmful to human life and health.

Keywords Mongolian medicine; Daribu-8; Qiqirigan-8; Hyperlipidemia; Atherosclerosis; Anti-hyperlipidemia; Antioxidant; Blood vessel protection

中圖分类号：R29;R543文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.033

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是以血管内皮损伤、炎性反应、脂质沉积为基础病变的一种慢性进行性疾病。不稳定斑块破裂、血管狭窄、血小板聚集和血栓形成引起的闭塞，可导致缺血性心脏病、中风和周围血管疾病，统称为心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）。目前心血管疾病是我国疾病死亡的首要原因，且具有逐年增长的趋势[1-4]。因此，有效的早期干预和预防动脉粥样硬化，降低心血管疾病的死亡率已经刻不容缓。而对动脉粥样硬化传统医学具有自己独特的认识。蒙医学中认为AS属于“精华消化不良”的范畴，是由食物的精华与糟粕分离异常，导致肝中三根失衡，使其分清血液清浊的功能失调，从而引起高脂血症动脉粥样硬。因此，通常以温中健胃、改善消化不良、调节三根失衡、促进清浊分化、活血化瘀为治疗原则进行治疗[5-7]。而蒙药达日布-8是蒙医临床治疗高脂血症及动脉粥样硬化的验方，具有活血、化瘀、调寒热等功效，其前期研究也以证实。

1 蒙药达日布-8的配方及功效

蒙药达日布-8（Mongolian Medicine Daribu-8）又称沏其日甘-8丸，是内蒙古医科大学（原内蒙古医学院）老专家们在20世纪60年代针对心脑血管疾病多发特点，从数十种蒙医传统处方中经过近十年的筛选制定出的协定处方，现已纳入《内蒙古蒙药制剂规范》[8]。该方是由沙棘（248 g）、山柰（207 g）、荜茇（165 g）、苏木（124 g）、黑冰片（83 g）、广木香（66 g）、土木香（66 g）、大黄（41 g）等八味药材组成，因含有温中、消巴达甘、活血化瘀、促消化等作用的沙棘、山柰、荜茇、黑冰片、广木香、土木香等温性药材及消血热、活血、促消化等作用的寒性药物苏木、大黄等，所以该处方具有温中、促进清浊分化、活血化瘀等作用[9-10]。而这些单味药材的化学成分及药理作用研究发现，其中多数药物都富含有维生素C、黄酮类、蒽衍生物、内酯类等，因此具有促进胃肠消化、抗炎、抗氧化、调节免疫、抗高血脂、抗高血糖、舒张血管等作用[11-17]。

2 蒙药达日布-8的基础研究

2.1 降血脂作用

我们临床试验研究发现蒙药达日布-8对高脂血症患者具有明显的调脂作用。孟根杜希和徐凤芹[18]通过门诊收集46例已诊断为原发性高脂血症的患者，并采用达日布-8进行60 d的治疗，观察其血脂的变化。实验过程中将患者随机分为了达日布-8观察组和血脂康对照组，观察组每天早晚饭后0.5 h口服达日布-8味丸15粒，对照组每天早晚饭后0.5 h口服血脂康胶囊，0.6 g/次。检测血脂，比较2种药物的降血脂作用。结果显示差异均有统计学意义，表明达日布-8确有降脂作用并且明显优于血脂康胶囊。王宝琛和高忠波[19]在临床观察实验中收集了122例原发性高脂血症患者并采用达日布-8和血脂康胶囊进行治疗，观察2种药物的调节血脂作用。观察组每天早、中、晚饭后口服达日布-8味丸15粒，对照组每天早、晚饭后口服血脂康0.6 g，临床观察治疗时间为60 d。血脂检测结果显示，2组治疗前后及组间进行比较，其血脂水平的变化差异均有统计学意义。马玉柱和于玉顺[20]也做了临床观察试验，并得出了同样的结论。

李姹润等[21]在动物实验中以高脂喂养的方法建立了高脂血症Wistar大鼠模型，并随机分为模型组、血脂康组（浓度为0.3%，剂量为1.8 mL/100 g）、蒙药达日布-8高剂量组（0.9 g/kg）和低剂量组（0.45 g/kg），每天灌胃给药1次，连续12周。实验最终检测各组大鼠血脂水平，结果显示与模型组比较达日布-8高剂量组血清总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）降低明显，但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的变化不明显。达日布-8高剂量组与血脂康组进行比较发现可以明显降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白。孟根杜希等[22]还建立了高脂血症动脉粥样硬化新西兰兔动物模型，并随机分为空白组、模型组、辛伐他汀组（2 mg/kg）、达日布-8高（0.9 g/kg）、中（0.45 g/kg）、低（0.225 g/kg）剂量组等6组，每组根据其体质量灌胃给药，连续给药12周，并在实验第0、4、8、12周检测各组动物血清中的血脂水平变化，结果表明达日布-8各组从实验第8周开始才显现出其调脂作用，而最终检测结果显示与模型组比较达日布-8高剂量组的TC、TG、LDL-C明显降低，同时HDL-C显著增高，而与辛伐他汀组比较达日布-8高剂量组的降脂作用明显。此项研究中，达日布-8高、中、低3组降脂作用不同，显示具有量效关系。

2.2 抗氧化作用

氧化应激反应是AS发生发展的重要原因。超氧化物歧化酶（SOD）是人体中天然存在的一种抗氧化酶，它可以通过化学反应将超氧自由基转化为过氧化氢，从而清除体内的朝阳阴离子。当人体出现高脂血症时，SOD可以减少血清LDL被氧化形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），从而阻断氧自由基对血管内皮细胞造成的损害。因此，人体内SOD的水平高低可间接反映机体的抗氧化能力。丙二醛（MDA）是机体细胞膜中的不饱和脂肪酸发生过氧化反应后产生的脂质过氧化物，通常被用来衡量膜脂质过氧化程度[23]。在动物实验研究结果证实达日布-8确有降脂作用后，我们在高脂血症模型大鼠上用达日布-8进行治疗，观察其对脂质氧化反應的作用。我们采用检测血清MDA和SOD水平来衡量其抗氧化能力。检测结果显示，各组中模型组血清MDA水平最高SOD的活性最低，而达日布-8高剂量组的血清MDA水平最低SOD水平最高，并且差异明显，表明达日布-8的确有抗氧化作用并呈一定的量效关系，但与血脂康组进行比较，其血清MDA和SOD水平差异无统计学意义[24]。

2.3 保护血管内皮

研究证实蒙药达日布-8具有降血脂和抗氧化作用后，我们还通过建立高脂血症动脉粥样硬化兔模型，观察其对血管内皮功能及损伤修复的作用。孟根杜希等[22]用蒙药达日布-8高、中、低3种剂量对新西兰兔动脉粥样硬化模型进行治疗，观察蒙药达日布-8对血脂及血清一氧化氮（NO）、内皮素（ET）水平的影响。连续12周的喂养及给药后，检测各组动物血清脂质水平及NO、ET水平，发现与模型组比较达日布-8各观察组TG、TC、LDL-C等的水平明显降低，且血清NO水平显著升高而ET水平下降明显，其中高剂量组最为显著。证明蒙药达日布-8对血管内皮功能有一定的调控作用。除此之外，哈申图雅等[25]使用动脉粥样硬化兔模型给予达日布-8治疗，在实验的第0、4、8、12周，采用差速贴壁法分离各组动物外周血液中的内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs），并进行体外培养，培养第7天做表型鉴定和细胞计数。实验结果显示，在实验第8周开始各组兔外周血液中的EPCs发生了不同程度变化，但差异无统计学意义。而在实验第12周观察各组兔外周血液中的EPCs数量时，发现与模型组比较辛伐他汀组和蒙药达日布-8中、高剂量组的EPC数量明显高。该实验表明，蒙药达日布-8可能通过动员体内EPCs数量，从而促进血管内皮损伤后的修复并防治AS的发生发展。

3 讨论

目前普遍认为脂质代谢异常引起的血管内皮损伤和功能障碍是AS发生的主要原因和病理基础[26-27]。脂质代谢异常是指血清TC、TG、LDL-C等不同程度的升高及HDL-C的降低。其中LDL-C的升高是AS发生发展的主要危险因素之一，升高的LDL-C容易在超氧阴离子自由基的作用下失去抗氧化能力，形成过氧化脂质并分解成丙二醛、4-羟烯酸等。丙二醛和4-羟烯酸与载脂蛋白B（Apolipoprotein B，Apo B）发生供价交联结合，使ApoB中原本与LDL受体结合的正电荷区转变成负电荷，形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。而ox-LDL会刺激血管内皮分泌多种炎性反应递质及细胞黏附因子，导致单核细胞黏附于血管内皮并进入内膜下转化为巨噬细胞，使内皮细胞损伤及功能障碍，同时巨噬细胞自身也会分泌多种炎性反应递质促进AS的发生，形成恶性循环。最终巨噬细胞吞噬大量的ox-LDL变成泡沫细胞，堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块[28-30]。

蒙医认为人体是由三根、七素和三秽组成的有机整体，并且将人体大致分成了3部分，分别是赫依、希拉和巴达干，并称之为三根。七素是蒙医理论中组成人体的基本物质，是指食物精华、血、肉、脂肪、骨骼、骨髓、精液等。而三秽是人体生命活动中所产生的排泄物粪便、尿液和汗液。三根又称为组成人体的三大要素，是构成人体维持生命活动的基本物质，也是促进产生生命活动所需基本物质的动力源泉，支配着人体所有的生命活动。人体中三根之间相互制约、相互依存，处于相对平衡状态，从而保证了人体生理功能的平衡协调和人体生命活动的正常进行。当人体受到外界因素干扰，使三根中的任何一方出现偏盛偏衰，平衡失调时，就会引起机体的疾病。“精华消化不良”是由人体三根中的巴达干过多导致的疾病。当人体受外界的影响，如长时间待在寒冷潮湿的地方，吃生冷、不宜消化的食物及过量饮酒抽烟等都会导致巴达干的来源增加，从而三根失衡。巴达干增多，胃肠内的三根最先失衡。胃肠内的三根是支配食物分解、消化和分离精华与糟粕的力量。当胃肠内的巴达干过多三根失衡时，食物精华与糟粕的分离变得异常，导致输送至肝中的食物精华变得浑浊，影响肝中生成血液的功能。这种长时间的影响也会使肝中三根的平衡失去，其分清血液清浊的功能失调，血液中油腻湿重成分增多，出现代谢紊乱型疾病，如高脂血症等。久而久之这些湿重油腻成分会影响血管中的三根平衡，使血管功能变得异常，从而这些湿重油腻成分凝滞瘀结于血管中，沉附于血管壁形成脂质斑块，形成动脉粥样硬化[31-36]。

综上所述，不管是现代医学或是传统医学蒙医学中都认为AS是由代谢异常导致血管内皮损伤继而出现的疾病。因此，除了降低致病因素外，血管内皮的保护和损伤后的修复也是防治AS的关键[37-38]。血管内皮是由血管内皮细胞组成的单个细胞层，连续覆盖于血管腔内，具有隔离血液和血管壁及调控物质转运的物理作用，并可以分泌多种生物分子，调节血管的收缩与血液流动。研究发现，血管内皮细胞具有增殖能力，可以对细胞损伤进行自我修复。在正常生理过程中，轻微受损的血管内皮细胞可以通过邻近细胞的增殖、迁移得到修复，并始终处于损伤与修复的平衡状态。但内皮细胞的自我修复能力有限，当影响血管内皮的危险因素过多时，内皮损伤严重，其自身的修复能力也将下降[39-43]。因此，只依靠临近内皮细胞的修复是不够的。干细胞研究发现，血管内皮祖细胞及间充质干细胞等都可以增殖分化成血管内皮细胞，参与血管内皮的修复[44-46]。目前对血管内皮祖细胞修复损伤血管内皮的作用已被公认，但间充质干细胞对AS的作用还存在众多的说法。血管内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）是存在于骨髓、脐血、外周血及其他组织中的一种具有高增殖潜能的血管内皮前体细胞。研究表明，EPCs可以通过抵抗心血管疾病危险因素导致的损害，在内皮损伤后的恢复和修复中发挥重要的作用。这使EPCs成为了血管内皮损伤修复的一种储备力量，成为了药物治疗AS的重要靶点[47-50]。

目前对达日布-8抗高脂血症动脉粥样硬化的研究只限于临床观察和动物实验，检测其调控血脂、抗氧化及对血管内皮功能和外周血EPCs数量的调节作用等。然而对蒙药达日布-8抗动脉粥样硬化的作用及分子机制的相关研究报道仍然较少。因此，该药是否能促进调节内皮祖细胞增殖并向内皮细胞的分化进而发挥抗动脉粥样硬化的作用是今后应研究的重点。这将可以给蒙药防治AS提供理论和实验依据，也可对未来防治AS提供新的研究方向。

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（2019-04-15收稿 责任编辑：杨觉雄）