复方紫草油治疗唇炎机制的网络药理学研究

任雪雯 李元文 蔡玲玲 肖飞 陈艳明

摘要  目的：利用網络药理学的技术探索复方紫草油治疗唇炎的机制，为后续实验研究及扩大复方紫草油的适应证提供理论基础。方法：依托中药系统药理学平台（TCMSP）、中药综合数据库（TCMID）筛选复方紫草油的有效化合物和作用靶点;通过检索人类基因信息数据库（GeneCards）及人类孟德尔遗传研究平台（OMIM）选取唇炎的疾病靶点，并利用R语言取疾病与药物靶点交集;应用Cytoscape软件构建药物-化合物-靶点-疾病互作网络;运用STRING平台搭建蛋白质间相互作用网络（PPI）;使用Bioconductor生物信息软件包进行GO功能富集和KEGG通路分析。结果：筛选得103个化合物和相应115个靶点，其中有21个与疾病相关。GO功能富集分析得到22个条目，KEGG通路富集分析筛选得到91条信号通路。结论：复方紫草油治疗唇炎具有生物学支撑。不同的蛋白存在协同作用，其中IL-6、STAT3和TNF等靶点起着关键作用。生物过程主要涉及细胞因子受体结合、金属内肽酶活性等，并主要富集在AGE-RAGE、FssAs和TNF等多条信号通路上，发挥抗炎及调控细胞增殖和凋亡等作用。

关键词  网络药理学;复方紫草油;唇炎;抗炎机制;信号通路

Network Pharmacology Study on the Mechanism of Compound Oleum Lithospermi in the Treatment of Cheilitis

REN Xuewen1，LI Yuanwen1，CAI Lingling1，XIAO Fei2，CHEN Yanming3

（1 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 2 Jianmin Group Children′s Medicine Research Institute，Wuhan 430052，China; 3 School of Pharmaceutical Science and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China）

Abstract Objective： To provide a theoretical basis for the follow-up experimental research and expanding the indication of compound oleum lithospermi by using the technology of network pharmacology to explore the mechanism of compound oleum lithospermi in the treatment of cheilitis， Methods： Based on TCMSP（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform）and TCMID（Traditional Chinese Medicine Integrative Database）to screen the effective compounds and targets of Compound Oleum Lithospermi.GeneCards（The Human Gene Database）and OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）was used to select the disease targets of Cheilitis.R language was used to get the intersection of disease and drug target.Cytoscape software was used to build drug-compound-target-disease interaction network; STRING platform was used to build protein-protein interaction network（PPI）; Bioconductor biological information software package was used for GO function enrichment and KEGG pathway analysis. Results： A total of 103 compounds and 115 corresponding targets were screened，of which 21 were related to diseases.GO functional enrichment analysis yielded 22 entries，and KEGG pathway enrichment analysis screening yielded 91 signal pathways. Conclusion： Compound oleum lithospermi has biological support in the treatment of cheilitis.Different proteins have synergistic effects，among which IL-6、STAT3 and TNF etc.play a key role.The biological process mainly involves cytokine receptor binding，metalloendopeptidase activity，etc.These targets are mainly concentrated in multiple signaling pathways such as AGE-RAGE、FssAs and TNF，which play key roles of anti-inflammatory and regulation of cell proliferation and apoptosis，etc.

Keywords  Network pharmacology; Compound Oleum Lithospermi; Cheilitis; Anti-inflammatory mechanism; Signaling pathway

中图分类号：R242;R285 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.004

唇炎（Cheilitis），类似于中医文献记载的“唇风”“紧唇”。临床上根据症状可分为变应性接触性唇炎、光线性唇炎、剥脱性唇炎、腺性唇炎、肉芽肿性唇炎等[1]。具体表现为唇部皮肤黏膜以干燥脱屑、发痒灼痛、肿胀、渗出结痂为主，多见于下唇红肿。常有不自觉地舔唇咬唇或用手揉擦唇部，以致病损区皲裂渗出，血痂复结，肿胀明显，反复继发感染，使其病程迁延[2]。其组织病理学表现为一种非特异性炎性反应，病因和发病机制不明确，病程迁延、时轻时重，属于损容性疾病，对于患者的生活和心理造成很大伤害。据文献报道唇炎的发生可能与季节更替、天气突然变化、局部理化刺激、日光照射、精神因素、免疫失调、遗传等因素有关[3]。由于唇炎病位局限且处于皮肤与口腔黏膜交界，天生没有皮脂腺、汗腺，角质层薄弱，采用外治法治疗，药物吸收度好，全身反应轻，较口服药更为理想。我国仍有大量患者用西药治疗效果往往不佳，主要治疗方法以局部湿敷与外用抗组胺类、激素类或抗生素类乳膏为主，对于唇部皮肤黏膜具有刺激性、造成过敏反应，病情易反复，且费用昂贵，给个人、社会及国家带来了沉重负担。目前，临床上尚缺少一种安全、疗效可靠、使用便利、价格低廉的用来治疗慢性唇炎的药膏[4]。

中医运用中药外治法悠久历史，疗效确切，现代医家也逐渐将唇炎治疗的焦点转移到中药外用上，如沈漪等[5]采用芥柏软膏加紫色消肿膏治疗慢性唇炎，其治疗的总有效率为92.5%;封帅等[6]采用自制的湿敷药液治疗慢性唇炎，其治疗的总有效率为93.2%。中药外用治疗唇炎疗效显著，但均需临床调配，保存时间短，操作要求高，部分患者依从性差，笔者曾在临床中尝试单纯用中成药复方紫草油[健民集团叶开泰国药（随州）有限公司，国药准字Z20044385]治疗唇炎，取得一定疗效。见图1。

复方紫草油[健民集团叶开泰国药（随州）有限公司，国药准字Z20044385]是根据明代著名的儿科专著《幼科金针》（秦景明撰）的紫草润肌膏化裁而来，药物组成为紫草、冰片、忍冬藤、白芷，辅料为麻油，采用叶开泰传统工艺制备而成。唇炎的主要症状为脱屑、灼热、疼痛、肿胀等，大多医家以湿热论治[4]，复方紫草油可以清热、凉血、祛湿、解毒、生肌、止痛，从中医理论角度符合辨证论治思想，但是作为其起效的确切效应有待进一步明确。网络药理学是通过构建疾病-表型-靶蛋白-药物的互作关系网络，并通过GO和KEGG富集分析实现预测药物有效成分在疾病效应靶点中的可能作用机制[7]。因此笔者对复方紫草油进行网络药理学研究，以期在分子层面上能够初步揭示复方紫草油治疗唇炎的可能机制，旨在为本病后续的实验研究及扩大复方紫草油的适应证提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 复方紫草油有效成分及靶點筛选

依托中药系统药理学平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）[8]和中药综合数据库（Traditional Chinese Medicine Integrative Database，TCMID）[9]检索紫草、白芷、忍冬藤、冰片、芝麻油的所有化学成分，以成分毒药物动力学（Absorption，Distribution，Metabolism and Excretion，ADME）[10]分别筛选出5味中药中高活性的化合物，以类药性（Drug Likeness，DL）≥0.18[11]作为活性化合物的筛选提取的条件。利用TCMSP靶点预测活性成分作用靶点，并将得到的靶点蛋白信息通过Unitprot数据库[12]查询靶点的标准蛋白名称，进行标准化，得到化合物对应关键靶点的基因。

1.2 唇炎的疾病靶点收集

设置检索词为“cheilitis”，通过检索人类基因信息数据库（The Human Gene Database，GeneCards）及人类孟德尔遗传研究平台（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）选取唇炎的疾病靶点。

1.3 药物与疾病共同靶点筛选及互作网络构建

运用R语言走脚本的办法获得中药的有效化合物靶点及唇炎涉及的靶点交集，并绘制出Venn图;将共同靶点通过STRING数据库[13]构建靶标蛋白互作PPI网络。将参数设置的评分条件设定为高置信数据（>0.70），并除去图中的单一作用的蛋白质，最后输出PPI的可视化图形进行研究分析，并统计靶标蛋白关联频次。

1.4 药物-化合物-靶点-疾病互作网络构建

应用Cytoscape软件[14]构建药物-化合物-靶点-疾病互作网络，从而得到复方紫草油有效成分与唇炎靶点的相互作用的关系，及关键作用分子和靶点。

1.5 GO分析和KEGG通路富集分析

将核心靶点基因进行功能富集和主要作用通路分析，设定 P <0.05为界定，使用Bioconductor生物信息软件包进行GO[15]（Gene Ontology）富集和KEGG[16]（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路分析，并对富集分析结果进行可视化处理。

2 结果

2.1 复方紫草油活性化合物和靶点的筛选

通过TCMSP数据库和TCMID数据库对复方紫草油已报道活性成分进行检索，得到活性成分结果为紫草51个、白芷223个、忍冬藤39个、冰片31个、芝麻油2个。以DL≥0.18对成分信息进行筛选后，获得103个化合物，其中紫草35个、白芷45个、忍冬藤16个、冰片5个、芝麻油2个。检索化合物的相应作用靶点，得到紫草246个、白芷224个、忍冬藤125个、冰片6个、芝麻油13个靶点，共计614个基因靶点。经过筛重，并通过Uniprot对靶点和基因信息进行标准化注释，以物种为“Homo sapiens”进行剔除后，共得115个复方紫草油作用靶点。

2.2 唇炎的疾病靶点收集

在GeneCards、OMIM数据库中检索“cheilitis”相关疾病，分别得到314个、2个治疗靶点，合并删除重复靶点后共获得315个重要靶点。

2.3 共同靶点筛选及互作网络构建

应用Venn图筛选得到复方紫草油和唇炎共同作用靶点共21个，见图2，并得到靶点具体信息，见表1。将药物和疾病相映射得到的21个交集基因，以置信度>0.70，在STRING平臺进行复方紫草油的靶标PPI网络分析，见图3，得到21个节点，91条边，平均Degree为8.67。统计出现频次并绘制条形图，见图4，可以发现蛋白互作频次较高的IL-6、STAT3、TNF等，可以说明复方紫草油的不同作用靶点存在协同作用。

2.4 药物-化合物-靶点-疾病网络

运用Cytoscape软件构建药物-化合物-靶点-疾病网络，见图5，网络共64个节点（药物1个，化合物41个，靶点21个和疾病1个）和133条边，红色节点代表疾病，紫色节点代表药物，蓝色节点代表复方紫草油主要活性化合物，橙色节点代表潜在靶点。结果显示，熊果酸（Ursolic Acid）、齐墩果酸（Oleanolic Acid）、甘露醇（Mandenol）、黄蝶呤（Phellopterin）、1-甲氧基乙酰紫草素（1-methoxyacetylshikonin）等化合物在整个网络中发挥着关键作用。

2.5 靶点通路分析

本研究将复方紫草油的靶蛋白基因在Bioconductor数据库进行GO功能富集分析，得到生物过程（BP）条目22个，将排名前20的GO条目绘制柱状图，见图6a。在金属内肽酶活性（Metalloendopeptidase Activity）、细胞因子受体结合（Cytokine Receptor Binding）等生物过程中靶点较集中。这提示复方紫草油的活性化合物可以调控多种生物学途径，从而对唇炎产生影响。

KEGG通路富集分析筛选出91条信号通路，列出p值靠前的20条通路绘制柱状图，见图6b。可以发现这些基因数目主要在糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路（AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications，见图7）、血液流体及动脉粥样硬化（Fluid Shear Stress and Atherosclerosis，FssAs）、TNF信号通路（TNF Signaling Pathway）、IL-17信号通路（IL-17 Signaling Pathway）和类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）等通路上富集较多。

3 讨论

复方紫草油因其清热凉血，解毒止痛的功效在临床皮肤病的治疗中多有应用[17]。本方共由5味药物组成，其中紫草为君药，凉血活血、解毒透疹;忍 冬藤、白芷为臣药，可以清热解毒、祛风通络、消肿止痛;芝麻油为佐药，消肿止痛、拔毒生肌;冰片为使药，可以清热止痛止痒。现代研究中，紫草水或醇提取物具有抗炎作用[18]，紫草分解的主要成分紫草醌和乙酰紫草醌，在局部应用可起到促进创面愈合的作用[19];白芷含总香豆素，具有抗菌、解热、镇痛[20]、促进伤口愈合[21]等多种药理作用，外用加快伤口愈合等作用[22]，还可以降低酪氨酸酶活性从而抑制黑色素生成的作用起到美白的效果;忍冬藤水煎剂对变形杆菌具有抑制作用[23];冰片对变形杆菌、金黄色葡萄球菌等均具有良好的抑制效果[21]，并且冰片可以促进不溶性药物透皮吸收以及可提高其他药物的血药浓度和生物利用度等[24-26];麻油富含人体必须脂肪酸（油酸、亚油酸）以及微量元素（铁、锌、铜等），局部应用有利于创面组织的修复生长和愈合[27]。另研究表明，油酸和冰片均具有促进白芷香豆素类有效部位渗透的作用[28]，可见复方紫 草油作为外用药物组方，其关注透皮效应及避免色素沉着的科学性。另一方面，复方紫草油在促进细胞生长因子分泌方面存在可能性，这一机制也直接加速和促进创面的愈合和后期皮肤组织的生长[29]。

本研究基于各种生物信息学方法的网络药理学，目前被认为是研究中医药作用机制和新药发现非常有前景的方法[30-31]。本文进行了复方紫草油中有效化合物与靶标相互作用网络拓扑学分析、PPI网络的构建与分析和KEGG通路功能富集分析等。

其中在化合物成分层面，从药物-化合物-靶点-疾病网络图可以看出，复方紫草油的关键化合物主要集中在熊果酸、齐墩果酸、甘露醇、黄蝶呤和1-甲氧基乙酰紫草醌上，其中熊果酸表现了高强度的活性，主要存在于紫草中。各项研究表明，熊果酸可以作为抗氧化剂[32]、抗炎剂[33-34]、抗菌剂[35]，熊果酸作为具有抗炎作用的天然产物，具有对细胞因子IFN-γ、TGF-β1、IL-10、IL-6的调节作用[36]。齐墩果酸可以抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀、乙酸升高的腹腔毛细血管通透性、组胺升高的大鼠皮肤毛细血管通透性，并且[37]熊果酸、齐墩果酸具有膜稳定作用，可使肥大细胞难以脱颗粒和释放炎性反应递质，使细胞膜和细胞器质膜不易被氧化剂、生物学毒剂等损伤，临床上也用于保护胃黏膜、骨关节炎与类风湿关节炎的治疗[38]。乙酰紫草醌在局部应用可起到促进创面愈合的作用[19]。从分子层面可以阐述，复方紫草油具有抗炎、抗氧化、抗菌，改善毛细血管通透性，促进创面愈合的效果，治疗唇炎应具备较好疗效，在治疗其他皮肤炎性反应、关节炎疾病等也应具备一定疗效。

從基因蛋白分子层面，复方紫草油的分子作用靶点中有21个与唇炎的疾病相关，这21个靶点进行PPI网络分析，可以发现主要分为细胞因子和金属蛋白酶两大类。其中细胞因子中IL-6、STAT3、TNF等体现了高度的协同作用，也是复方紫草油治疗唇炎的主要作用靶点。IL-6是一类由巨噬细胞、成纤维细胞和活化的T淋巴细胞分泌产生的促炎细胞因子，是机体感染后最早出现的炎性指标。TNF-α是一种涉及到系统性炎性反应的细胞因子，主要由巨噬细胞分泌。其主要功能是调节免疫细胞，作为一种内源性致热源，可以导致发热，引起细胞凋亡。STAT3蛋白响应细胞刺激介导多种基因的表达，因此在许多细胞过程（例如细胞生长和凋亡）中起关键作用。有实验验证复方紫草油可以降低IL-6和TNF-α的含量，与本研究相佐证[39]。金属蛋白酶主要包括MMP1、MMP2、MMP3、MMP9、MMP10。其中MMP2在其中作用较为突出，其参与多种功能，如血管系统重塑，血管生成，组织修复，肿瘤浸润，炎性反应和动脉粥样硬化斑块破裂。故而笔者从分子层面猜测，复方紫草油是通过抗炎、修复组织，调控细胞的增殖和凋亡来治疗唇炎。

从功能作用层面，GO功能富集分析得到22个条目，KEGG通路富集分析筛选得到91条信号通路。GO功能分析主要涉及金属内肽酶活性和细胞因子受体结合等生物过程，其中包括炎性反应、氧化应激反应、免疫应答、细胞增殖和凋亡等作用，并且在炎性反应因子中体现了高度的结合活性，可作为复方紫草油治疗唇炎的关键作用。KEGG通路富集分析显示，在靶点富集的前20条通路中，基因数目在糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、FssAs信号通路、TNF信号通路、IL-17信号通路和类风湿性关节炎等通路上富集较多。其中AGE-RAGE信号通路中[40]，AGES与RAGE相互作用后能引起氧化应激，并可通过激活原癌基因ras编码的p38 ras，蛋白及丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径激活NF-KB。这些促氧化基因的激活可以使NO、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性反应因子以及ICAM-1、SELE等分泌增加，引起细胞损伤和功能紊乱。AGE-RAGE信号通路图中约一半的候选靶标参与到部分MAPK通路，且该通路涉及疾病的范围广泛，并与皮肤屏障密切相关。 可以推测复方紫草油可以通过修复皮肤屏障来治疗疾病，不仅可以适用于唇炎，还可以对糖尿病足、皮肤破溃、刺激性接触性皮炎等起到一定作用。

4 结语

综上所述，本文通过网络药理学的办法，研究复方紫草油治疗唇炎的可能作用机制，并探讨其在其他炎性反应性疾病的可能作用。结果得知，复方紫草油中有效关键化合物熊果酸、齐墩果酸、甘露醇、黄蝶呤和1-甲氧基乙酰紫草醌，通过AGE-RAGE、FssAs和TNF等多条信号通路，作用在IL-6、STAT3和TNF等关键的蛋白靶点上，并拥有着高度的蛋白协同作用，涉及细胞因子受体结合、金属内肽酶活性等生物过程，发挥着抗炎及调控细胞增殖和凋亡等作用。复方紫草油组方科学，除本身的抗炎、抗氧化，修复屏障，调控细胞增殖和凋亡等作用，还涉及到药物透皮反应、药物协同作用、预防色素沉着、抗菌等方面，可以作为治疗唇炎的预期药物，临床前景广阔。然而本研究基于目前网络药理学研究的不足和局限性，尚需进一步的相关实验来验证本研究的结果，以期为后续实验研究及扩大复方紫草油的适应证提供理论基础，并为唇炎的治疗提供新的方向及依据。

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（2020-05-11收稿 责任编辑：徐颖）

基金项目：北京市自然科学基金面上项目（7192116）——基于miR-145/Sema3A通路探究青石止痒软膏软膏对炎症性皮肤病的止痒机制;北京市中医管理局课题——中医药继续教育导航工程-继教专委会建设及精品课程制作;北京中医药大学横向科研项目（HX201706）——复方紫草油治疗慢性湿疹（血虚风燥证）的临床及动物实验研究作者简介：任雪雯（1994.12—），女，硕士研究生在读，研究方向：中医皮肤性病学，E-mail：460214456@qq.com通信作者：肖飞（1977.11—），男，高级工程师，研究方向：新药临床研究和产品二次开发研究，E-mail：xfsrxbyws@163.com;陈艳明（1973.08—），男，博士，高级工程师、研究方向：药物化学，E-mail：aaron6120@sina.com