我国儿童及青少年幽门螺杆菌感染流行病学特征的描述性评价

靳大川 江 平 郭 师 武淑芳 王 艳 许 柯 秦 蕾

幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp)是一种微需氧、生长缓慢的革兰阴性杆菌[1]。虽然和人类共处已经有大约10万年的历史，但是真正发现Hp和人类消化系统疾病的密切关系却是最近40年左右的事情[2]。澳大利亚医生Warren和Marshall在1982年首次发现幽门螺杆菌是引起慢性胃炎和消化性溃疡的头号元凶。1994年，世界卫生组织正式将Hp列为引起胃腺癌的一类生物致癌因子。近年来研究发现，Hp感染不仅和胃癌的发生密切相关，也可能和若干非消化系统疾病有关，例如缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等[3]。

既往研究证明，大部分成人的Hp感染其实是获得于儿童时期，并在很多情况下会呈现一个持续感染的状态[4]。换言之，成年人的Hp感染率和儿童时期的Hp暴露是密切相关的。但是也有研究发现，Hp感染传递不仅发生于儿童时期，青少年时期也是一个重要的阶段[5]。并且在不同国家和地区、种族、生活条件、年龄的群体，Hp感染有不同的流行病学特点。总之，大部分情况下，Hp感染后的血清学转换在进入成人阶段以前就已经发生。虽然大部分儿童和青少年感染Hp后是没有症状的，但是很可能在未来的生活中逐步引起消化性溃疡等相关疾病[6]。因此，研究儿童时期Hp感染的情况，对于制定和采取合适的预防、治疗措施，控制和降低成人的Hp感染率，从而预防胃癌等Hp相关疾病的发生，有重要的临床意义和社会价值。美国、英国、瑞典等一些西方国家和地区对于不同种族的儿童和青少年Hp感染情况进行过大规模的年龄相关的横断面以及纵向研究[7～9]。本研究利用现有数据对我国儿童及青少年人群Hp感染的流行病学特点进行全面系统的描述性分析。

资料与方法

1.检索策略：中文检索词包括幽门螺杆菌、儿童、青少年、流行病学；英文检索词包括Helicobacter pylori、H. pylori、children、Adolescent、China、Chinese、Epidemiology。检索的中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普(VIP)、万方科技期刊全文数据库。英文数据库包括PubMed、Embase、Ovid。所有检索均未限定起始年份，检索日期截止到2019年7月。

2.文献的纳入与排除标准：纳入标准：必须是对我国儿童和(或)青少年进行的Hp感染流行学的研究，研究对象必须是普通人群，而不是门诊就诊的患儿或者住院的患儿等特殊人群。文献语种包括中文、英文。排除标准：仅对门诊或者病房就诊及收治的患儿群体进行的Hp感染的研究；基于同一项研究，并且数据相同或者有所重复的两篇及以上文献，只保留其中的一篇；排除综述、病例报告、非英语及中文文献。

3.文献筛选：所有的文献的筛选工作由两名研究者单独完成再交换意见。筛选人员通过阅读文献题目、摘要进行初筛，排除不符合纳入标准以及重复的文献。必要的时候，阅读全文内容进行确定。对于无法确定的文献，通过讨论或者第三方决定是否纳入。

4.文献质量评价：参考澳大利亚JBI循证卫生保健中心2008年提出的9条评价标准:①是否随机抽样；②样本纳入标准界定是否清晰；③是否控制了混杂因素；④结果评定是否采取了客观性评价标准；⑤若有对照，对照组信息是否充分；⑥随访时间是否足够；⑦是否描述了失访对象的结局，并将其纳入分析；⑧结果测评方法是否可行；⑨资料分析方法是否恰当。如果文献符合以上全部评价原则，质量等级为A级；若符合部分，为B级；若完全不符合，则是C级。

5.提取内容：包括研究时间、地点、人口性质(农村或城市)、年龄范围、检测方法、不同性别和人口性质群体的感染率及总感染率。

结 果

1.检索结果： 初检出98篇文献，其中中文文献94篇和英文文献4篇。通过阅读题目、摘要和全文，按照纳入和排除标准，并剔除重复的文献，最终得到符合纳入标准的文献16篇，共25087例健康儿童和青少年，其中男性13614例，女性11473例。纳入研究的基本资料详见表1。

2.文献质量评价：纳入的16篇文献质量均为B级。

3.发表时间、研究地点分布：16篇文献发表于1999～2017年。研究人群分别来自辽宁省沈阳市、北京市延庆区、甘肃省武威市、陕西省宝鸡市、陕西省西安市、山东省牟平市、上海市、上海市闵行区、浙江省嘉兴市、浙江省温州市苍南县、浙江省平阳县、云南省大理市、广东省封开县、安徽省淮南市、江苏省赣榆县、江苏省无锡市、四川省成都市。分别分布在我国西北、东北、华北、华东、东南、中南、西南7个地区(表1)。

表1 纳入研究的基本资料

4.我国不同地区儿童和青少年不同性别Hp感染率和总感染率比较：大部分地区男性Hp感染率高于女性，但是山东省牟平市、浙江省嘉兴市和江苏省赣榆地区女性的Hp感染率略高于男性(表2、图1)。此外，Hp总感染率在我国不同的地区变化很大(6.3%～75.4%)。但是无论总感染率还是不同性别亚组的Hp感染率，甘肃省武威市都是最高的，其次是广东省封开县和陕西省西安市，感染率最低的是云南省大理市、浙江省嘉兴市和辽宁省沈阳市，大部分地区的感染率为30%～40%(表2、图2)。

表2 我国儿童/青少年不同性别Hp感染率及总感染率

5.我国来自农村和城市的儿童/青少年Hp感染率的比较：农村儿童/青少年的Hp感染率普遍高于城市，有的地区甚至达到城区儿童Hp感染率的2倍(江苏省无锡市和云南省大理市),详见表3和图3。

表3 我国城市和农村的儿童/青少年Hp感染率[%(n/N)]

讨 论

据估计Hp感染引起的胃癌大概占全世界所有胃癌病例的80%，占所有非贲门胃癌的90%。而胃癌是世界范围内高发的恶性肿瘤，也是我国十大高发恶性肿瘤中排名第2位的恶性肿瘤。我国的胃癌发生率高居世界排名第5位，是世界上公认的胃癌高发国之一[26]。近20年来，全球胃癌的发生率稳步下降，但是我国的胃癌发生率却呈逐渐上升趋势，导致全球总的胃癌发生率没有明显变化[27]。根据最新发布的《2015年中国肿瘤登记年报》，我国每年胃癌新发病例超过42万例，占全球新发病例总数的42%。此外，Hp也和胃黏膜相关组织淋巴瘤有关，并可能引起某些消化系统外的疾病，例如缺铁性贫血/免疫性血小板减少性紫癜等。因此，研究Hp感染的流行病学特征，对于更好地预防和治疗Hp感染，防控胃癌和其他Hp感染相关疾病，有重要的社会意义和临床价值。

纳入研究的Hp检测方包括粪便抗原检测、血清抗体检测和13C呼气试验。以往研究已经证明，应用不同的检测方法，敏感度和特异性比较差异无统计学意义，检测结果具有高度的一致性。虽然对于Hp根除治疗疗效的评估，13C呼气试验最为适宜，但是在Hp感染的流行病学检测上，均是可以应用的成熟的检测方法。研究人群分布在我国7个地区，有一定的代表性。以往研究表明，虽然成人的Hp感染率明显高于儿童和青少年，但是大部分Hp感染是在儿童时期获得的，如果没有得到及时治疗，可能持续终生。德国相关研究显示，2岁是儿童获得Hp感染的一个高峰年龄。美国的随访研究发现，Hp感染后发生血清转换的中位数年龄在7.5岁。大部分新获得的Hp感染发生在10岁以前,因此研究儿童和青少年Hp感染的流行病学特点是我国医务工作者一项重要任务，应该引起足够的关注。

本研究显示我国各地儿童和青少年的Hp总感染率在不同的地区变异很大，从不足10.0%到75.4%(表2、图2)。同样，全世界大约1/3的儿童有Hp感染，但是具体各个国家和地区感染率变化也很大，从4.9%～73.3%不等[28]。这可能是因为幽门螺杆菌感染的流行病学受到很多其他因素的影响，例如经济发展水平、环境卫生状况、饮食差异、生活习惯、既往抗生素的暴露情况、个体遗传和免疫状况等。以往统计数据表明，我国西北各省和东南沿海一带是胃癌的高发区。辽宁省庄河县、福建省长乐县、甘肃省武威市和山东省临朐县被并称为我国四大胃癌高发地区，其中尤其以甘肃省武威市为最高，胃癌粗发生率高达92.55/10万，中国人口标准化调整后的发生率仍然达到80.04/10万，而全国胃癌发生率的人口标准化率仅为22.06/10万。此外，浙江省、上海市、江苏省、青海省、宁夏回族自治区、吉林省、辽宁省等部分地区在我国也属于胃癌发生率较高的地区。湖南省、广西壮族自治区、广东省以及云南省、贵州省、四川省等地的发生率较低。从图1和表2可以看到，甘肃省武威市作为我国胃癌四大高发区之首，其Hp总感染率和性别Hp感染率均远高于其他地区。陕西省，尤其陕北地区，也是胃癌的高发区，Hp感染率也处于较高的水平。但是广东省的总体胃癌发生率并不高，广东封开的Hp感染率却偏高。考虑到封开县是广东省最贫困县之一，而社会经济发展水平是Hp感染的影响因素之一，可以解释当地的Hp高感染率。但是封开县的胃癌发生率并不高，这说明了进一步的Hp菌株分析的必要性。目前根据VacA基因结构的差异，Hp主要分为s1、s2、m1、m2、i1、i2 6种亚型。

国外对Hp的多位点序列研究，也发现不同国家和地区的Hp菌株分布有明显的谱系地理区划差异，尤其表现在cagA和vacA基因的差异上，这就造成了Hp分布和胃癌高发区的分布不完全一致的现象。例如越南、泰国、印度尼西亚、印度、孟加拉国以及非洲、拉丁美洲的一些国家，虽然Hp感染率很高，但是胃癌发生率不高。究其原因可能是在非洲、南亚和欧洲的国家，大多是低毒力的Vac M2基因型Hp菌株。从图2和表2中还可以看到，辽宁、江苏、浙江虽然是胃癌发生率较高的地区，但是Hp感染率并不高，这从另一方面说明了胃癌发生是多种危险因素导致的最终结果。其他危险因素如饮食、烟草、卫生习惯、遗传易感性、个体免疫等环境和宿主因素。即虽然Hp感染是世界上胃癌发生的首要病因，但是就我国某一地区居民来说，可能并非主要的胃癌危险因素。这样的发现也给各地的胃癌防治工作提供了重要的线索，有助于针对某一地区制定更精准、更有效、更有针对性的疾病预防和控制措施。

本研究没有发现不同性别的儿童和青少年在Hp感染率上有明显的区别(表2、图1)。大部分地区男性的感染率略高于女性，但是也有少数地区女性的感染率略高于男性(例如山东省牟平市、浙江省嘉兴市、江苏省赣榆县)。关于Hp感染率在性别上的差异，目前仍然是很有争议的一个问题。相关Meta分析研究发现，不同性别Hp感染率差别最大的是在非洲(男性∶女性=1.16)，差别最小的在拉美和加勒比海国家(男性∶女性=1.03)，但是总体上Hp感染率在不同性别群体比较，差异无统计学意义。但是Ibrahim等发现无论在成人还是儿童，男性都比女性的Hp感染率高。考虑到男性的胃癌发生率是女性的2倍，而Hp感染是胃癌的首要病因，因此不同性别间Hp感染率的差异需要进一步研究和探讨。

从表3和图3对于城市和农村儿童和青少年的Hp感染率的比较，可以看到城市感染率普遍不同程度地低于农村。不过城乡之间Hp感染的差异情况，各地变化比较大。有的地区差异将近1倍(如江苏省无锡市)，有的为10%左右(如辽宁省沈阳市)，具体差异的原因需要进一步研究，此现象值得当地预防和疾病部门重视。总体上看，我国胃癌的发生率，城市居民低于农村居民。从这方面来说，二者的分布规律是一致的。由于Hp感染情况受社会经济状况和卫生条件的影响，城市儿童和青少年的感染率普遍较低是可以理解的。从世界范围看，发展中国家的Hp的感染率一般也较高，有的甚至高达89.7%，而在发达国家的感染率均低于40.0%，平均为34.7%。

由于本研究是对于我国儿童以及青少年普通人群的Hp感染情况进行系统的描述性分析，尚存在不足之处，主要表现在3个方面：(1)研究对象来源地区不够全面，虽然涉及全国7个地区，但是具体到各个地区的点不够多，有一定局限性。例如全国胃癌的高发区除了甘肃省武威市以外，还有福建省长乐县、山东省临朐县、辽宁省庄河县，而后三者儿童及青少年的Hp感染数据都是缺如的。(2)由于国内没有开展过关于儿童和青少年Hp感染流行学的多中心、大样本的联合研究，纳入研究的影响因素不易控制，也缺乏纵向的研究数据，缺乏和当地成人Hp感染率的横向对比。(3)缺乏Hp菌株基因型方面的流行病学研究数据。以上这些对于制定合理的防控措施、预防胃癌和其他各种Hp相关疾病都是非常有意义的，也是今后研究工作中需要不断完善的。

综上所述，通过对纳入的16篇文献综合分析，可以看到我国Hp感染的流行病学分布和当地的胃癌发生率并不完全一致，表明可能存在各地不同基因型Hp菌株感染的巨大差异。胃癌高发生率地区的Hp感染率并不高，可能主要是当地不良饮食习惯的影响，应该进行相应的健康宣传教育，提倡健康的饮食习惯。此外，男性感染率一般略高于女性，但是这方面需要进一步研究。农村儿童和青少年的Hp感染率普遍较高，甚至达到城市的2倍，应当引起当地卫生部门重视。今后有必要针对以往研究的不足，进行全面的、大规模的联合性研究，为最终完全控制Hp感染提供重要的依据。