帕立骨化醇辅助西那卡塞对维持性血液透析SHPT患者FGF-23、血管钙化的影响

王立娟，王军升，尹忠诚

(1.徐州医科大学附属宿迁医院肾内科，江苏 宿迁 223800; 2.徐州医科大学附属医院肾内科，江苏 徐州 221000)

维持性血液透析(MHD)为慢性肾脏病治疗方式之一，随着肾功能的丧失，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)等并发症的发病率呈升高趋势[1]。研究认为SHPT的发生与活性维生素D含量降低、甲状旁腺细胞钙敏感受体表达密切相关[2-3]。目前药物治疗为SHPT的主要治疗方式。西那卡塞为钙敏感受体激动剂，临床上用于调节机体钙磷代谢[4]，但单药治疗对SHPT效果仍不够理想。帕立骨化醇为活性维生素D类似物，可选择性地激活维生素D受体，抑制维生素D水平不足所致甲状旁腺功能亢进。近年来，文献报道纤维细胞生长因子-23(FGF-23)在SHPT患者磷重吸收及血管钙化中起重要作用[5]，但目前帕立骨化醇辅助西那卡塞治疗SHPT的研究多局限于对患者钙磷代谢的影响分析，缺乏对FGF-23水平及血管钙化程度的观察。故本研究对本院血液净化中心行MHD治疗的96例SHPT患者进行对照研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

96例患者均为2018年1月至2019年2月在本院血液净化中心行MHD治疗的SHPT患者。通过计算机产生随机数将其随机分为联合组和对照组，每组48例。对照组，男性25例，女性23例；年龄为23～75岁，平均年龄为(53.25±7.64)岁；透析时间7～92月，平均透析时间(46.23±12.38)月；原发性肾小球肾炎20例，糖尿病肾病23例，药物性肾损伤2例，原因未明1例，多囊肾2例。联合组男性22例，女性26例；年龄为21～77岁，平均年龄为(54.43±7.78)岁；透析时间6～102月，平均透析时间(47.45±12.85)月；原发性肾小球肾炎21例，糖尿病肾病22例，药物性肾损伤2例，原因未明2例，多囊肾1例。两组患者的性别、年龄、透析时间及原发疾病等一般资料均衡性比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者均对研究知情并签署相关文件，本研究方案经我院伦理委员会审核并通过，并在其全程监督下进行。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合SHPT相关诊断要求[6]；②进行MHD治疗时间>6个月，入组前3月未接受过SHPT相关药物治疗；③心脏、肝脏等重要器官功能无明显障碍者；④精神正常，能配合治疗者。排除标准：①入组前1月内使用影响维生素D代谢药物者；②合并恶性肿瘤病史；③合并免疫功能严重不全(艾滋病等)者；④具有手术治疗指征的患者[8]；⑤对研究使用所有药物不耐受或同期接受其他治疗者；⑥治疗前合并严重高钙血症患者。

1.3 治疗方法

两组患者均指导低磷饮食，规律采用碳酸氢盐透析液进行MHD治疗，透析液钙离子浓度为1.5 mmol/L，3次/周[7]。对照组接受盐酸西那卡塞片口服(生产企业：协和发酵麒麟(中国)制药有限公司；批准文号：国药准字H20184099；规格：25 mg)，起始剂量为每天25 mg，治疗密切关注患者血电解质及iPTH水平，根据患者耐受情况，将剂量逐渐增加到每天75 mg。联合组在对照组患者基础上，同时给予帕立骨化醇注射液(生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20183043；规格：1 mL:5 μg)，应用剂量为0.08 μg/kg，3次/周，每次透析结束前30 min通过透析管路给药。两组患者均持续治疗6个月。

1.4 检测指标

治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血6 mL，高速离心处理后，取上清液，进行相关指标检测。FGF-23通过ELISA法对血清标本中FGF-23水平进行检测，试剂盒由上海纪宁实业有限公司提供。用SC-150全型自动生化仪(北京倍肯恒业科技发展有限责任公司)对患者血清标本中血钙、血磷含量进行检测，并计算血钙×血磷(钙磷积)。用磁微粒化学发光法对全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平进行检测，试剂盒由江苏泽成生物技术有限公司提供。以患者血iPTH水平<300 pg/mL视为达标[8]。血管钙化通过Aquilion 64排螺旋CT(日本东芝)对两组患者冠状动脉行进行平扫(层厚设置为5 mm)，观察钙化面积及CT峰值系数，根据公式，钙化面积×CT峰值系数计算CACS[9]。采用LOGIQ F Series彩色多普勒超声诊断仪(美国GE)检测心脏瓣膜钙化程度，探头频率为3.5 MHz，心脏瓣膜钙化判断标准为二尖瓣/主动脉瓣1个或多个瓣叶上可见1 m的强回声区[10]。

1.5 统计学处理

心脏瓣膜钙化率、iPTH达标率等计数资料，使用卡方检验进行比较。FGF-23、血钙、血磷、钙磷积、iPTH及CACS评分等计量资料，数据用均数±标准差表示，组内比较使用配对t检验，组间比较使用独立样本t检验。数据均使用SPSS21.0软件进行统计学分析，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 FGF-23

治疗前，联合组及对照组FGF-23水平分别为(854.32±45.71)ng/L、(849.65±44.53)ng/L，组间比较无统计学差异(t=0.507，P=0.613)；治疗后，两组患者FGF-23水平均下降，联合组显著低于对照组，FGF-23水平分别为(723.16±36.21)ng/L、(762.44±42.67)ng/L，组间比较差异具有统计学意义(t=4.863，P<0.05)。

2.2 血钙、磷、钙磷积

治疗前，两组患者血钙、血磷、钙磷积水平无统计学差异；治疗后，两组患者血磷、钙磷积水平均降低(P<0.05)，且联合组低于对照组，但血钙水平高于对照组(P<0.05，见表1)。

表1 两组患者治疗前后血钙、血磷、钙磷积水平比较

2.3 iPTH及iPTH达标率

治疗前，两组患者的iPTH水平及iPTH达标率未见统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组的iPTH水平均降低(P<0.05)，iPTH达标率均升高(P<0.05)，且联合组优于对照组(P<0.05，见表2)。

2.4 冠状动脉钙化积分(CACS)和心脏瓣膜钙化率

治疗前，两组患者CACS评分和心脏瓣膜钙化率无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者CACS评分和心脏瓣膜钙化率均降低，且联合组低于对照组(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后CACS和心脏瓣膜钙化率水平比较

3 讨 论

随着透析技术的不断进步，接受MHD治疗的患者生存期大大延长，研究显示接受MHD治疗的终末期慢性肾脏病患者SHPT发病率高达85%，主要表现为骨质疏松、钙磷代谢异常、iPTH水平上升、转移性钙化及骨痛等，严重影响患者生活质量。既往研究也显示，SHPT是接受MHD治疗的慢性患者肾脏病预后不良的独立影响因素[11]，因此研究更为有效的药物治疗方案对改善患者预后具有重要意义。

钙磷代谢紊乱为SHPT发生的始动因素之一，正常人群钙磷积水平在体内激素调节下维持平衡。SHPT患者钙磷代谢异常，通过甲状旁腺增生增加iPTH分泌，以代偿性维持血液中钙磷水平[12]。本研究结果显示，两组患者iPTH水平、血磷水平、钙磷积均降低，iPTH达标率均升高，但联合治疗组各项指标变化较对照组更为明显，提示联合组患者调节钙磷代谢紊乱及甲状旁腺分泌功能优于对照组。西那卡塞通过降低血钙的调定点，提高甲状旁腺钙敏感受体对血钙的敏感性，进而抑制甲状旁腺受低血钙水平刺激分泌iPTH，维持钙磷平衡，降低血磷、钙磷积水平[13]。联合组在此基础上联用维生素D类似物帕立骨化醇，一方面可高选择性结合甲状旁腺维生素D受体结合，激活维生素D受体通路对甲状腺旁腺分泌功能的调节功能，降低iPTH水平；另一方面通过诱导甲状腺旁腺细胞周期抑制剂p21分泌，抑制转化生长因子α分泌，从而抑制甲状腺旁腺增生，降低iPTH分泌，进而调节钙磷水平[14]。此外，还有研究显示帕立骨化醇可抑制NF-κB信号通路，保护肾小球上皮细胞完整性，提高血磷排泄，进一步降低钙磷积[15]。既往临床实践中，西那卡塞治疗SHPT可引发的低血钙症状导致治疗中断[16]，本研究显示，对照组血钙水平显著降低，而联合组血钙变化无统计学差异，说明联合帕立骨化醇治疗可有效避免西那卡塞所致血钙水平过分降低，亦可通过钙磷平衡机制间接改善患者血磷代谢。

FGF-23主要由骨细胞和成骨细胞分泌，可促进血磷在肾脏的排泄，并调节的骨组织钙代谢，其血清水平随肾脏滤过功能降低及其相关跨膜蛋白表达减少而升高[17]。组织钙化为SHPT临床症状之一，发生组织及血管钙化的原因主要包括血中钙磷过饱和后出现的被动沉积、磷灰石积聚、细胞外基质形成等[18]。研究表明血磷增高可使慢性肾脏疾病人群血管钙化过程加速。本研究中，两组的FGF-23水平、CACS评分和心脏瓣膜钙化率均降低，且联合组低于对照组。根据慢性肾脏病实践指南中建议，两组患者均采用低钙透析液，以改善血液矿物质代谢，对照组服用西那卡塞可调节血管钙敏感受体活性，调节FGF-23的表达，从而抑制血管钙化程度。联合组加服帕立骨化醇可通过改善SHPT患者维生素D的缺乏的现象，调节钙磷代谢并抑制FGF-23分泌。动物实验表明，帕立骨化醇还可促进胃肠道血钙的吸收，刺激降钙素的分泌，从而改善骨组织重建，抑制血管等外周组织钙化[19]。此外，联合组低水平的血磷对抑制血管平滑肌细胞分化成类成骨细胞的作用，降低成纤维细胞生长因子水平，降低CACS评分和心脏瓣膜钙化率起到积极作用。

综上，帕立骨化醇辅助西那卡塞对进行MHD治疗的SHPT患者效果较好，能有效改善机体钙磷代谢，抑制血管钙化，值得临床推广应用。