甲状腺乳头状癌伴桥本甲状腺炎的超声表现及其与侵袭性和BRAFV600E突变的关系

陈 妮 黄晓玲 刘丽萍 李茂萍 彭晓琼

近年来甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的发病率逐渐上升，致PTC合并桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）的病例也逐年递增，部分学者［1］认为HT的背景是影响PTC的发生发展的因素，但这一研究结果仍存在争议，故HT背景的存在是否会对疾病产生影响需进一步探讨。本研究通过分析PTC合并HT与单纯的PTC超声（常规超声、超声造影、弹性成像）特征，总结其超声表现及其与侵袭性和BRAFV600E突变的关系。

资料与方法

一、研究对象

选取2019年4～9月在我院接受甲状腺全切术且经病理证实为PTC的患者389例。纳入标准：①甲状腺细针穿刺或全切术后经病理证实为PTC并行BRAFV600E基因检测；②术前甲状腺及区域淋巴结的超声检查、超声造影、弹性成像评估结果完整；③多发病灶（≥2个）患者选取最大病灶作为观察对象；④术前超声提示HT伴有抗甲状腺抗体（甲状腺球蛋白抗体或甲状腺过氧化物酶抗体）增高，或经手术病理证实HT改变。排除标准：①术后病理证实良性，细针穿刺假阳性者；②病灶内见大量粗大钙化者；③病灶直径＜5 mm，超声造影及弹性成像检查结果易偏差者。最终入选PTC合并HT者79例（HT组），男11例，女68例，年龄25～68岁，平均（42±11）岁；另随机选取同期PTC非HT患者79例（非HT组），男22例，女57例，年龄23～72岁，平均（43±12）岁。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

二、仪器与方法

1.仪器与试剂：使用Philips iU 22和东芝500彩色多普勒超声诊断仪，常规超声检查使用探头频率4～12 MHz；超声造影检查使用探头频率3～8 MHz，机械指数＜0.1。造影剂为注射用六氟化硫（声诺维，意大利博莱科公司），使用前加入5 ml生理盐水充分振荡，配置成微泡混悬液备用。

2.超声检查：所有患者均先行常规超声检查，观察病灶位置、数目、大小、形态、边界、内部回声、微钙化、纵横比及颈部淋巴结情况。然后选择病灶最佳切面（包含适当比例的正常甲状腺组织）进入弹性成像模式，通过探头施加外力，保证压力示标为绿色且压力曲线为均匀单峰波状，记录弹性图像，采用Itoh 5级评分法［2］进行评分，分为0～4分。最后行超声造影检查，选择病灶最佳切面（包含适当比例的正常甲状腺组织）进入造影模式，经肘前静脉团注声诺维2.0 ml，随后5.0 ml生理盐水冲管，观察并记录超声造影过程，完成后逐帧分析动态图像。所有操作均由经验丰富的两位超声医师完成。

3.侵袭性和BRAFV600E突变特点分析：所有患者均参考手术记录及术后病理结果，记录每个甲状腺病灶是否侵及周围组织，判断病灶的侵袭性。BRAFV600E检测采用荧光定量PCR仪扩增阻滞突变系统。

三、统计学处理

应用SPSS 23.0统计软件，计数资料以例表示，两组间比较行χ2检验；应用二元Logistic回归分析超声特征与BRAFV600E基因突变的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组一般资料比较

两组年龄比较差异无统计学意义，HT组中女性患者比例高于非HT组（86.01%vs.72.15%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

二、两组超声特征分析

1.常规超声：所有病灶内部均为低回声，两组病灶边界、纵横比、微钙化、微小癌、多病灶及淋巴结转移情况比较差异均无统计学意义。见表1。

2.超声造影：两组病灶超声造影模式包括低增强和等增强。HT组低增强71例，等增强8例；非HT组低增强69例，等增强10例；两组增强模式比较差异均无统计学意义。见表1和图1A。

3.弹性成像：HT组弹性成像评分4分者45例，3分者34例；非HT组弹性成像评分4分者41例，3分者38例；两组比较差异无统计学意义。见表1和图1B。

三、病灶侵袭性和BRAFV600E突变特点

158例患者中，18例侵袭周围组织，其中HT组5例，非HT组13例；135例BRAFV600E突变阳性，其中HT组63例，非HT组72例，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。135例BRAFV600E突变阳性病例中，两组淋巴结转移比较差异无统计学意义；侵袭周围组织情况比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 HT组与非HT组的超声特征比较 例

表2 两组病灶侵袭性和BRAFV600E突变特点分析 例

表3 两组BRAFV600E突变阳性患者病灶颈部淋巴结转移及侵袭性比较 例

四、相关性分析

158例PTC患者中，微小癌和纵横比＞1与BRAFV600E突变阳性相关（OR=3.087、3.798，均P＜0.05）；HT组患者中，微小癌与BRAFV600E突变阳性相关（OR=3.590，P＜0.05）。

讨 论

PTC是甲状腺癌中最常见的病理类型，其侵袭性低，预后较好，但仍有部分患者病灶会复发或转移，致预后不良。研究［3］发现多种基因与PTC的发生及预后密切相关，其中BRAFV600E突变是PTC最常见的基因变异。研究［4-6］表明，BRAFV600E基因突变会影响PTC的侵袭性，表现为颈部淋巴结转移或甲状腺外浸润的几率增大。HT是自身免疫介导的甲状腺破坏，其发病机制尚不完全清楚，有研究［7-9］表明HT的存在会增加PTC的发生，但又降低了PTC颈部淋巴结转移及甲状腺外侵袭性的风险。

本研究分析了PTC合并HT与单纯PTC病灶的声像图表现，发现病灶边界不清、数目、微小癌、微钙化、纵横比＞1、颈部淋巴结转移等两组间比较差异均无统计学意义，与以往研究［10］结论一致。本研究在此基础上加入超声造影和弹性成像技术，超声造影显示两组病灶的增强模式均表现为低增强或等增强，且均以低增强为主，两组增强模式比较差异无统计学意义，提示HT的存在可能不会影响病灶的血流灌注［11］。本研究弹性成像显示两组病灶的弹性评分均较高（3～4分），提示无论PTC是否合并HT，均较周围腺体组织偏硬，与癌组织内间质纤维增生，钙化等病理改变相吻合。本研究HT组与非HT组的弹性评分比较差异无统计学意义，不排除样本量较小的原因。研究［12］表明，弹性成像应变率比值法对病灶的诊断价值优于弹性成像硬度评分法，在后续研究中，可加入弹性成像应变率参数，定量评估HT背景下的病灶。

甲状腺的侵袭性会影响患者的预后，本研究发现HT组的甲状腺外侵袭率（5/18，28%）较非HT组（13/18，72%）低，与研究［13］结论一致，认为合并HT在一定程度上阻碍了PTC的侵袭性，提示PTC合并HT的患者预后较好。此外，有研究［14］表明慢性淋巴性甲状腺炎可能激发肿瘤的特异性免疫反应，从而阻碍肿瘤的侵袭性发展。以上研究亦支持PTC合并HT降低了病变侵袭性的观点。

本研究对BRAFV600E基因突变结果的分析发现，非HT组的BRAFV600E基因突变率（72/79，91.14%）高于HT组（63/79，79.74%），135例BRAFV600E基因突变阳性患者中非HT组患者的淋巴结转移和甲状腺外侵袭性比例均较HT组高，尽管两组淋巴结转移比较差异无统计意义，但仍提示非HT组患者BRAFV600E基因突变可能影响其愈后［15］。此外，本研究Logistic回归分析提示，若正常甲状腺组织内发现纵横比＞1的微小病灶或HT内的微小病灶，患者需动态随访，两者均可能有BRAFV600E突变的风险。

综上所述，HT的存在不影响PTC的超声特征，PTC合并HT时，降低了病变的侵袭性和BRAFV600E基因突变率；在单纯PTC中，BRAFV600E基因突变与微小病灶、纵横比＞1均相关，合并HT的PTC中BRAFV600E基因突变与微小病灶相关。由于本研究的样本量偏少，且仅收集PTC一种病理类型，因此HT与PTC相关性的研究需今后更大样本、更多研究中心数据支持。