路青华：E抗原阳性、ALT正常的患者是否需要抗病毒治疗

本刊记者：陈词

人物档案

路青华：青海省第四人民医院肝病一科主任医师

青海省医学学科带头人

中国医师协会感染科医师分会委员

中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组委员

北京亚太肝病诊疗技术联盟青海省联盟理事长

亚太医学生物免疫学会理事/肝脏病学分会委员

全国疑难及重症肝病攻关协作组委员

中华医学会肝病学分会原委员

中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

中华医学会肝病学分会自免肝协作组委员

青海医学会肝病学分会主任委员

全国肝病科普咨询专家

记者：路教授，您好！对于符合抗病毒指征的患者已经有明确的治疗方案，但是那些指征不明确的患者该如何治疗呢？

路青华教授：对于E抗原阳性、HBV DNA（+）、ALT正常的这一部分患者，到底要不要抗病毒治疗？这是困扰临床医生很久的问题，也是患者需要了解的。

国内外乙肝防治指南中都明确规范了乙肝抗病毒治疗的适应证，但是在真正的临床应用中，又有不同的情况。这其实和每个患者的个体差异、免疫调控有很大的关系。临床医师应该针对患者不同的情况，通过密切观察，找出蛛丝马迹给予患者最佳时期的治疗。很多患者对临床术语不了解，跟他讲免疫耐受期、免疫清除期，他不清楚这个概念，我们就用通俗的语言让他明白，告知他病情稳定时，人体和病毒处于和平共处的状态，应注意生活规律，不要乱用药，严格戒酒，情绪稳定，保持这种平衡，定期复查即可。对于E抗原阳性、HBV DNA（+）、ALT正常的患者，我们还需要观察其它指标，例如患者年龄、家族史、彩超或者Fibroscan等，结合这些指标对患者进行评估和判断。如果患者情况良好，年龄小于30岁，没有乙肝家族史，应给予密切观察。如果年龄＞30岁、有乙肝肝硬化或肝癌家族史或者影像学检查发现有肝脏炎症及纤维化改变、Fibroscan＞7.1Kpa以上，另外对于ALT持续正常者，有必要进行肝脏病理组织学检查，肝脏出现明显炎症或纤维化改变，有这些情况的出现，我们建议提早进行抗病毒治疗，可以降低肝硬化、肝癌发生的几率。

另外患者最关心的一个问题是，抗病毒之后何时能停药？长期服药会不会有副作用？有没有不良影响？

在2019版乙肝防治指南中已有明确的建议，即达到临床治愈，要求治疗至HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs阳转都可以停药。之前主要是抗病毒药物价格贵，患者难以长期承受，现各省带量采购，药价明显降低，长期服用既不影响患者的经济状况又可以起到更好的效果，停药也更安全。临床中告知患者服用抗病毒药物就像高血压、糖尿病患者一样，他们也是长期服药治疗的，为什么乙肝患者就不能接受呢？这样解释很多乙肝患者就可以接受了。现指南中明确规范抗病毒治疗使用抗病力强、耐药发生率低的一线抗病毒药物，如恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦等三个药物，患者只要按医嘱用药，依从性好，定期复查，长期服用没有明显的副作用及不良反应。

记者：我们经常会遇到读者咨询，治疗一段时间后病毒量下降缓慢，该怎么继续治疗？

路青华教授：我在临床上也遇到过这样的患者，开始治疗时病毒量下降迅速，但是一段时间后就不再下降，维持一个低水平，达不到预期的治疗效果。这也涉及到患者个体差异的问题，可能与每个患者免疫介导反应、初始治疗的时机、药物的选择有很大关系，有些患者可能是在免疫耐受期用药或选择了非一线抗病毒药物，出现应答欠佳的情况，针对不同的患者要进行不同的处理，所以不能一概而论，以达到精准治疗的目的。例如我在临床上遇到的一个患者，肝功能持续正常，HBV DNA＞1.0X10^8IU/ML,影像学检查也没有发现明显的炎症改变，没有乙肝家族史，在外院服用LAM一年，复查HBV DNA一直处于1.0X0^4-5IU/ML，又给联合ADV，应答仍欠佳，最后找我就诊，分析病情后，我索性给他停药观察，现已停药十几年，患者每年都按时复查各项指标，现情况一直稳定。另一种就是患者应用非一线药物，其耐药率高、抗病毒力低，治疗中出现耐药，HBV DNA处于低水平，这时要考虑换药或联合用药。

对于一些已经达到较好的应答效果的患者，在此基础上可以借鉴珠峰项目，根据患者的自身情况考虑进行NAs+Peg-IFN联合治疗，实现HBsAg血清学转换，追求更高的治疗目标,以达到临床治愈(功能性治愈）。

记者：路教授，您在临床遇到青少年乙肝患者是如何治疗的？

路青华教授：我在临床工作中遇到的青少年患者不在少数，大部分是通过母婴传播，极少数是通过不安全注射和性传播的方式，同样的也要根据患者不同情况采取不同的治疗方案。如果患者转氨酶持续升高，HBV DNA（+），彩超提示有肝脏炎症表现，符合乙肝治疗适应证者，要尽早进行抗病毒治疗，选择TDF或TAF。而且越来越多的研究发现，对于没有干扰素禁忌症的青少年乙肝患者，更推荐使用Peg-IFN治疗，因为干扰素治疗时间有限，易出现HBsAg血清学转换；而且对于儿童来说，干扰素的治疗效果更佳。而真正处于免疫耐受期的青少年乙肝患者，也是一样要定期观察的，千万不能认为年龄小就疏于管理。

记者：有些患者早期使用非一线抗病毒药物治疗，在换药时会犹豫是否直接换药还是联合使用，对此您有什么建议？

路青华教授：如果患者早期使用的非一线抗病毒药物，病情控制良好，生化、病毒学指标都很稳定，但没有达到停药指征，按照指南要求直接换用一线抗病毒药物，期间不能停药，否则易出现反弹或复发；如果患者先前使用非一线抗病毒药物联合治疗，而且病情稳定，应答佳，可以考虑换用单一的一线药物，观察治疗效果，在临床治疗过程中，我们发现换用单一的一线抗病毒药物效果都很好，不需要联合用药；但是如果个别患者治疗观察一个月后，发现换用单一的药物应答不佳，就应该联合使用一线抗病毒药物。