枸地氯雷他定联合维生素D滴剂治疗慢性自发性荨麻疹的疗效观察

郎小青，续凤凤，郭书萍

荨麻疹是一种常见的以发生短暂瘙痒性风团伴或不伴有血管性水肿为特点的炎性疾病。慢性荨麻疹是指风团每天发作或间歇发作，持续时间超过6周，终生患病率高达2%[1]。大多数难以找到明确病因，称为慢性自发性荨麻疹，该病发病机制复杂，病程迁延不愈，常规抗组胺药物治疗效果不佳，易复发，对患者睡眠、日常活动、社交、工作效率等造成巨大影响，严重影响患者生活质量[2]，急需更有效的治疗手段。近年来相关证据表明，维生素D与慢性荨麻疹存在紧密相关性，适当的维生素D补充剂及类似物可改善慢性荨麻疹患者的症状和生活质量[3，4]。为进一步确认其临床治疗效果，本研究采用枸地氯雷他定片联合维生素D滴剂治疗血清25-(OH)VD含量缺乏的慢性自发性荨麻疹患者，统计并比较总有效率、治疗前后每天发作次数评分、每天发作时间评分、DLQI评分，以期评价维生素D滴剂在慢性自发性荨麻疹患者治疗中的作用，为临床治疗慢性自发性荨麻疹提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018-10至2019-09就诊于山西医科大学第一医院皮肤科门诊的低血清25-(OH)VD的慢性自发性荨麻疹患者108例。随机分为对照组和治疗组，每组54例。纳入标准：(1)符合中华医学会皮肤性病分会免疫学组制定的《中国慢性荨麻疹诊疗指南( 2018版) 》的诊断标准[1]；(2)既往1个月内未系统接受过糖皮质激素、维生素D类药物及免疫抑制药和调节药治疗；(3)血清25-(OH)VD含量<50 nmol/L(或<20 ng/L)；(4)签署知情同意书，并配合完成临床治疗方案。排除标准：(1)妊娠期、哺乳期妇女；(2)合并心肝肾等脏器严重功能障碍或自身免疫性疾病、内分泌紊乱及肿瘤等；(3)伴有过敏性鼻炎、接触性皮炎等过敏性疾病，物理、感染、药物、冷热、日光等因素引起的皮疹；(4)BMI>25 kg/m2的肥胖者；(5)高钙血症、高尿酸血症、肾结石者。对照组男20例，女34例，年龄18～65岁，平均(37.78±14.58)岁，平均病程(31.94±35.35)个月。治疗组男25例，女29例，年龄18～62岁，平均(36.63±13.77)岁，平均病程(28.74±38.06)个月。两组患者性别、年龄、病程差异均无统计学意义，具有可比性。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组给予口服枸地氯雷他定片(商品名：贝雪，杨子江药业集团广州海瑞药业有限公司，批准文号：国药准字 H20090138)治疗，8.8 mg/次，1次/d。治疗组在对照组的基础上，联合使用维生素D滴剂(商品名：星鲨，国药控股星鲨制药厦门有限公司，批准文号:H35021450)口服，800 U/次，3次/d。两组治疗时间均为6周。

1.3 疗效判定 6周后对治疗总有效率、每天发作次数评分、每天发作的时间评分、DLQI评分、血清25-(OH)VD测定进行数据统计并对比分析。(1)总有效率：总症状积分为瘙痒程度、风团数目、风团大小评分之和[1，5]。1分，风团数目<6个，风团直径<1.5 cm，轻度瘙痒，不烦躁，不影响正常生活和工作；2分，风团数目6～12个，风团直径1.5～2.5 cm，中度瘙痒尚能忍受，对工作和生活产生一定影响；3分，风团数目>12个，风团直径>2.5 cm，瘙痒严重无法忍受，明显影响生活和(或)睡眠。症状积分下降指数(symptom score reduce index，SSRI)(%)=(治疗前总症状积分一治疗后总症状积分)/治疗前总症状积分×100%。SSRI>90%为痊愈，SSRI 60%～90%为显效， SSRI 30%～59%为好转，SSRI<30%为无效；总有效率为痊愈率和显效率之和。(2)每天发作的次数评分: 0次为0分，1次为1分，2～3次为2分，3次以上为3分。(3)每天发作的时间评分: 0 h为0分，小于4 h为1分，4～12 h为2分，大于12 h为3分。(4) DLQI评分:采取DLQI问卷评分，共10个问题，每题分4级(非常严重、严重、少些、无)，分别对应(3分、2分、1分、0分)，总分0～30分，分数越高，皮肤病生活质量越差。(5)血清25-(OH)VD测定：每位患者治疗前后采用电化学发光法测定血清25-(OH)VD含量，操作严格按说明书执行，保证测定结果的精准性[6-8]。血清25-(OH)VD含量<50 nmol/L(或<20 ng/L) 为阳性。

2 结 果

2.1 治疗总有效率比较 治疗组总有效率为83.33%，对照组总有效率为64.81%，治疗组疗效水平优于对照组，差异有统计学意义(χ2=12.014，P<0.05，表2)。

表2 两组慢性自发性荨麻疹患者治疗的总有效率比较 (n；%)

2.2 治疗前后相关指标比较 治疗前两组各项指标差异均无统计学意义，治疗后两组各项指标均较治疗前有改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组每天发作次数评分、每天发作时间评分及DLQI评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组25-(OH)VD含量明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组慢性自发性荨麻疹患者治疗前后相关指标比较

3 讨 论

慢性自发性荨麻疹是一种常见的变态反应性疾病，患病率高达20%[2]。其主要发病机制由肥大细胞活化脱颗粒释放组胺和白三烯等炎性因子引起[9]。目前，临床治疗药物种类较多，镇静作用较弱的第二代组胺H1受体拮抗药是一线治疗的主要方法[10]。欧洲指南推荐最高4倍增量能够使多数患者症状得到控制[1]，仍有部分患者对治疗无反应，病程迁延不愈，严重影响患者生活质量。

枸地氯雷他定是新型的非镇静性的长效H1受体拮抗药，是临床常用的抗变态反应药物，在体内可迅速转化为地氯雷他定，与H1受体的选择性和亲和力是与其他受体的15～50倍，不易解离[11]；可稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞释放组胺，发挥抗炎抗过敏作用、控制瘙痒和风团的发生；抑制炎性介质与细胞因子的产生及释放，也可降低嗜酸性粒细胞趋化性、黏附性及超氧化物的产生等[12，13]。维生素D滴剂是一种免疫调节剂和抗炎物质，可调节Th细胞免疫偏移[14]、增强调节性T细胞(Treg)的功能[15]、抑制Toll样受体的表达[16]、减少细胞因子的产生[17]、抑制肥大细胞活化等[18]。近年来大量研究表明，维生素D可抑制慢性自发性荨麻疹发病过程中的多种免疫细胞及炎性反应因子，与疾病严重程度呈负相关，充分补充维生素D有助于减少慢性自发性荨麻疹风团及瘙痒的发生[7-10]。Boonpiyathad等[3]针对维生素D<30 ng/ml的慢性荨麻疹患者，每天服用20 000 U/d的麦角钙素(维生素D2)和非镇静抗组胺药6周后，荨麻疹活动评分(UAS7)和DLQI均较非维生素D补充组有明显改善。Sindher等[19]报道了1例维生素D缺乏的慢性荨麻疹患者，仅服用维生素D(400 U/d)和枸橼酸钙(800 mg/d)，瘙痒及风团即得到明显改善。有学者还发现，抗组胺药物联合高剂量维生素D较联合低剂量维生素D能更有效地控制慢性难治性荨麻疹的临床症状[4]。雷铁池等[20]发现，补充VD3有助于协同控制慢性荨麻疹的临床症状，可能与其抑制荨麻疹亚临床炎性反应有关。本研究发现，两组治疗后均有明显效果，但治疗组采用枸地氯雷他定片联合维生素D滴剂疗效明显优于对照组。治疗前治疗组每天发作次数评分、每天发作时间评分、DLQI评分、血清25-(OH)VD含量与对照组相比差异均无统计学意义；治疗后治疗组每天发作次数评分、每天发作时间评分、DLQI评分明显低于对照组；治疗组给予维生素D滴剂补充治疗后25-(OH)VD含量明显升高，对照组无明显变化。本研究结果与文献[19]结果一致，说明补充维生素D不仅对慢性荨麻疹具有潜在的益处，且能提高抗组胺药物的疗效，可能成为辅助慢性荨麻疹治疗的一种新型手段。

本研究还存在几点不足：(1)收集血清25-(OH)VD含量缺乏的慢性自发性荨麻疹患者病例数较少及研究时间较短，并且未对患者进行长期随访；国外研究对慢性自发性荨麻疹患者补充维生素D剂量较大，而本研究补充剂量较小，可能会影响研究结果。(2)虽然本研究疗效观察有较好的评分标准，但局限于医务人员的视觉评判，主观上有一定程度的影响。

综合上述，在血清25-(OH)VD含量缺乏的慢性自发性荨麻疹患者临床治疗过程中，给予枸地氯雷他定联合维生素D滴剂治疗，可促进慢性荨麻疹患者的症状及风团快速消退，且能够缩短患者风团持续时间及发作次数，并能够改善患者生活质量，值得推广应用。下一步研究中应加大样本量，观察其远期疗效、不良反应及复发情况。