血清铁蛋白联合前列腺特异性抗原检测对前列腺癌的诊断价值

阴志琦，张靖宇

1郑州市第三人民医院检验科，郑州450000

2郑州大学第一附属医院检验科，郑州450000

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是一种常见的泌尿生殖系统肿瘤，在欧美国家男性中发病率较高，是病死率较高的恶性肿瘤，随着人口老龄化的加速及诊断筛查技术的不断提升，中国PCa的发病率也呈逐年升高趋势[1‐2]。早诊断、早治疗对改善PCa患者预后具有重要意义，但PCa早期常缺乏特异性临床表现，不易与前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）等良性病变区分，因此临床亟需有效的PCa诊断方法[3]。直肠指检和影像学检查是PCa的主要诊断方法，但存在较多问题。近年来血清肿瘤标志物在PCa诊断中的临床价值受到了关注，其中前列腺特异性抗原（prostate specific an‐tigen，PSA）具有组织特异性，仅存在于腺泡及导管上皮细胞质中，是PCa的肿瘤标志物，但缺乏特异性，而与PSA相关的总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）、游离前列腺特异性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）、fPSA/tPSA对PCa的早期诊断与治疗具有更重要的意义[4]。血清铁蛋白（ferritin，Ferr）是反映机体铁储存量的临床指标，近年来Ferr也被作为肿瘤标志物，有研究发现Ferr的高表达可提示PCa具有较高的骨转移风险[5]。本研究主要分析血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA联合检测对PCa的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年3月至2018年12月郑州市第三人民医院和郑州大学第一附属医院收治的PCa患者。纳入标准：①经临床、B超与前列腺穿刺活检病理证实为PCa，符合相关诊断标准[6]；②血常规、血生化检查资料完整，可供分析；③采集血液前未接受过放化疗、激素治疗。排除标准：①合并其他部位原发性肿瘤；②合并其他影响Ferr代谢的疾病，如严重肝炎、肝硬化等。依据纳入和排除标准，本研究纳入90例PCa患者作为PCa组。另选择同期就诊的84例前列腺良性病变患者作为良性组，以及50例健康男性体检者作为对照组。良性组患者的血常规、血生化检查资料完整，对照组各项体检指标均正常，无明显的心、肺、肾功能障碍，且经直肠指检、前列腺B超排除泌尿系统疾病。PCa组患者的年龄为51～76岁，平均（64.58±6.68）岁；临床分期：T1期5例，T2期60例，T3期19例，T4期6例。良性组患者的年龄为50～77岁，平均（64.49±6.53）岁；疾病类型：BPH 49例，前列腺炎35例。对照组的年龄为52～75岁，平均（64.61±6.69）岁。3组研究对象的年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

抽血前PCa和前列腺良性病变患者均未作直肠指检、前列腺穿刺活检等可能影响tPSA、fPSA检测的检查和治疗。前列腺穿刺前采集患者血标本，抽取3组研究对象的清晨空腹静脉血3 ml，置于干燥真空采血管中，室温下4000 r/min离心5 min，分离血清，置于-80℃冰箱中保存。采用Roche Cobas E602型全自动电化学发光免疫分析仪，经电化学发光法测定血清Ferr、tPSA、fPSA水平，并计算fPSA/tPSA，试剂盒购自罗氏诊断产品（上海）有限公司，检测试剂盒、定标液、质控液均为仪器配套，严格依据试剂盒说明书进行操作。Ferr的正常参考值为30～400 ng/ml，tPSA的正常参考值为 0.01～4.00 ng/ml，fPSA 的正 常 参考值为0.01～0.50 ng/ml[7]。

1.3 观察指标

比较3组研究对象的血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA，分析PCa患者中血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA的相关性。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，分析Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA联合检测对PCa的诊断价值，四项指标两联、三联、四联诊断PCa时，以各指标串联均大于相应的临界值为准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD‐t检验；相关性分析采用Pearson相关分析法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA的比较

PCa组、良性组和对照组的血清Ferr、tPSA、fP‐SA水平及fPSA/tPSA比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。PCa组患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于良性组和对照组，fPSA/tPSA低于良性组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。良性组患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于对照组，fPSA/tPSA低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 3组研究对象血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA的比较（± s）

表1 3组研究对象血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA的比较（± s）

注：a与对照组比较，P＜0.05；b与良性组比较，P＜0.05

组别P C a组（n=9 0）良性组（n=8 4）对照组（n=5 0）4 2 0.4 5±4 7.7 9 a b 3 5 6.8 8±3 0.7 2 a 3 2 9.4 3±2 1.9 4 1 7.3 4±1.7 6 a b 7.6 2±0.7 9 a 1.8 7±0.2 3 1.4 9±0.1 8 a b 0.8 2±0.1 1 a 0.3 6±0.0 4 0.0 9±0.0 2 a b 0.1 2±0.0 3 a 0.1 9±0.0 2 F值P值F e r r（n g/m l）1 1 4.7 6 1＜0.0 1 t P S A（n g/m l）2 8 8 4.4 8 4＜0.0 1 f P S A（n g/m l）1 2 4 7.2 7 6＜0.0 1 f P S A/t P S A 2 7 4.8 8 3＜0.0 1

2.2 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA的相关性

Pearson相关分析结果显示，PCa患者的血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA间具有相关性，其中Ferr与tPSA、fPSA均呈正相关，tPSA与fPSA呈正相关，tPSA与fPSA/tPSA呈负相关（P＜0.05）。（表2）

表2 PCa患者血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA的相关性（ n=90）

2.3 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA对PCa的诊断价值

ROC曲线分析结果显示，血清Ferr、tPSA、fP‐SA、fPSA/tPSA联合检测诊断PCa的灵敏度、特异度、曲线下面积（area under the curve，AUC）均高于四个指标的三联、两联或单独检测。（表3、图1）

表3 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA对PCa的诊断价值（ n=90）

图1 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA诊断PCa的ROC曲线

3 讨论

PCa是男性前列腺周边组织发生病变导致患者前列腺组织中腺泡细胞生长紊乱引起的前列腺恶性肿瘤[8]。作为老年男性泌尿系统常见的恶性肿瘤，PCa在较多西方国家中的发病率和病死率均居男性全部恶性肿瘤第2位，不仅对男性的生命健康造成威胁，也为整个家庭及社会带来沉重负担[9]。研究表明，减少细胞内铁的代谢可成为抑制肿瘤细胞生长的关键步骤，因此血清Ferr可能对PCa具有一定的诊断价值[[10‐12]。PSA是由前列腺腺泡及导管上皮产生的分子量约为34 kD的单链糖肽，是一种丝氨酸蛋白水解酶，可水解、液化精液中的凝块[13]，对PCa具有一定的诊断价值。然而PSA也可存在于BPH、前列腺炎、尿潴留、前列腺外伤的患者中，其诊断PCa的特异度较低，临床常通过检测tPSA及fPSA对前列腺病变进行诊断。有研究发现，tPSA、fPSA/tPSA是预测前列腺初次穿刺活检阳性的独立因素，可提高前列腺初次穿刺活检准确率[14]。郑路等[15]的研究表明，tPSA≥20 ng/ml、fP‐SA/tPSA≥0.16是PCa患者发生骨转移的独立危险因素，因此有望将tPSA、fPSA、fPSA/tPSA联合检测用于PCa的诊断。

本研究结果显示，PCa组、良性组、对照组的血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA比较，差异均有统计学意义；PCa组患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于良性组和对照组，fPSA/tPSA低于良性组和对照组，差异均有统计学意义；良性组患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于对照组，fPSA/tP‐SA低于对照组，差异均有统计学意义，与张仰[16]和梁彩霞等[17]的研究结果相似，表明PCa患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA发生了明显变化。血清Ferr是血液中去铁蛋白及铁核心Fe3+形成的复合物，是体内铁的储存形式[18]。Daher等[19]研究发现，铁的摄入量增加可使肿瘤标志物血清Ferr水平升高，PCa、肾癌等肿瘤疾病的发生风险增加。本研究结果显示PCa患者的血清Ferr水平明显升高，证实PCa的发生与铁代谢障碍密切相关，血清Ferr也可作为肿瘤疾病的潜在标志物，今后需进一步深入探讨铁摄入量、铁代谢障碍与其他肿瘤疾病间的关系。tPSA、fPSA是前列腺上皮细胞分泌的一种单体糖蛋白，作为一种组织特异性抗原而非肿瘤特异性抗原，具有良好的组织特异性，在血清中的浓度可受多因素影响，感染、增生、恶变等病理改变均可破坏前列腺上皮细胞的血‐前列腺屏障，使PSA进入血循环，从而导致血清tPSA、fPSA水平不同程度的升高以及fPSA/tPSA发生变化，PCa患者的前列腺病变程度更严重，因此其血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA改变更明显[20]。本研究的Pearson相关分析结果显示，PCa患者的血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA间具有相关性，其中Ferr与tPSA、fPSA均呈正相关，tPSA与fPSA呈正相关，tPSA与fPSA/tPSA呈负相关，表明Ferr、tP‐SA、fPSA可能相互作用导致PCa的发生，而关于其具体机制尚未可知，后期值得进一步研究。

王莉等[21]研究发现，血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA和Ferr联合检测诊断PCa的AUC达0.830（95% CI：0.773～0.887），诊断效能高于四项指标单独检测，表明联合检测可提高对PCa的诊断效能。本研究的ROC曲线分析结果显示，血清Ferr、tPSA、fPSA、fP‐SA/tPSA联合检测诊断PCa的灵敏度、特异度、AUC均高于四个指标的三联、两联、单独检测，与上述研究结果一致。tPSA、fPSA对PCa具有一定的诊断价值，但单独tPSA或fPSA检测时灵敏度较低，特异度较差，可能存在对PCa诊断不准确、治疗程度过重的情况。本研究结果显示，针对tPSA＞12.35 ng/ml、fPSA＞1.28 ng/ml的人群，tPSA、fPSA、fPSA/tPSA联合诊断PCa的AUC为0.810，高于tP‐SA、fPSA单独诊断的AUC（0.723、0.656），说明fP‐SA/tPSA对于fPSA、tPSA大于相应临界值的PCa人群具有较高的诊断价值，与王志粉等[22]的研究结果一致。在某些情况下，血清Ferr因从红细胞实体反向转移至铁贮库而升高，Ferr既是一种铁调节蛋白，也是细胞对抗应激和炎性反应的蛋白，Ferr升高与炎症、某些恶性肿瘤有关。有研究发现，Ferr参与PCa发生的机制可能是骨形成蛋白6（bone morphogenetic protein 6，BMP6）通过信号转导刺激铁调素（hepcidin），从而调节体内铁代谢水平，因此Ferr在PCa患者机体代谢中具有关键作用[23]。本研究的ROC曲线分析结果显示，血清Ferr单独检测对PCa的诊断价值不高（AUC为0.676），而将其与tPSA、fPSA、fPSA/tPSA联合检测后，AUC达0.865（95% CI：0.808～0.922），灵敏度、特异度分别为0.83、0.82，高于四个指标的三联、两联、单独检测，表明血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA联合检测对PCa具有较高的诊断价值，四项指标联合检测快捷无创，可弥补单一指标检测的不足，具有重要的临床意义[24]。

综上所述，血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA联合检测对PCa具有较高的诊断价值，值得在临床中推广应用。