血清癌胚抗原与肺癌关系的研究进展 Δ

胡楠，刘琳，曾媛，焦宗林，金时

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科，哈尔滨150041

肺癌的发病率和病死率居中国恶性肿瘤首位，5年生存率低于15%[1]。不同病理类型的肺癌在临床表现、治疗方案和预后方面均不相同，病理类型对临床治疗意义重大。约80%的肺癌为非小细胞肺癌（non‐small cell lung cancer，NSCLC）[2]。目前，手术切除仍然是NSCLC的主要治疗手段，但术后的复发和转移可能影响患者的生存期[3]。肿瘤标志物是肿瘤细胞产生的一类特异性物质，可在患者的体液、血清内检测到，且经治疗后，肿瘤标志物水平可呈明显变化，对肺癌病理类型的鉴别诊断和预后评估具有重要作用[4]。近年来，肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用越来越越广泛，但目前还未发现关于肺癌的特异性抗原，所应用的肺癌标志物均为肿瘤相关物质。目前，临床用于肺癌诊断的几种常用肿瘤标志物包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic anti‐gen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC‐Ag）、细胞角蛋白19片段抗原 21‐1（cytokeratin 19 fragment antigen 21‐1，CY‐FRA21‐1），这些标志物各有优势，并且诊断不同类型肺癌的灵敏度差异明显。血清CEA作为经典的肿瘤标志物，被广泛应用于临床，本文对血清CEA水平对肺癌诊断、治疗及预后的意义进行综述，以期为临床工作的开展提供参考。

1 CEA简介

1.1 CEA的发现

血清肿瘤标志物是诊断和评估恶性肿瘤的重要指标，以其检测快捷、指标灵敏度高而广泛应用于临床。目前，CEA是恶性肿瘤诊断与研究中应用广泛的血清肿瘤标志物之一[5]。CEA是一种具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白，于1965年由Gold和Freedman[6]首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，随后在多种其他类型的肿瘤患者、有多年吸烟史的人群或有某些其他非恶性疾病患者的血液中均可检测到CEA的浓度升高。由于CEA不明确的特异性使其不能被用于恶性肿瘤的临床筛查。但一些研究的初步结果指出，肺癌患者CEA的阳性表达率较高，且其指标的变化与肺癌的发生发展、治疗预后、复发转移有一定的相关性，对监测肺癌的治疗效果有重要价值[7]。

1.2 CEA的特性

目前，CEA被广泛应用于多种肿瘤的诊断，具有以下三个特点：①CEA可作为抗原引起患者的免疫反应。②CEA可反映多种肿瘤的存在，是大肠癌、乳腺癌和肺癌相关的广谱肿瘤标志物，但特异性不强，对肿瘤早期诊断和病理类型的诊断作用不明显。③仅凭CEA水平升高，无法确定恶性肿瘤是否进展、复发和转移，且CEA水平高低也不能作为疗效的直接判定标准，临床上偶尔可出现肿块体积缩小但CEA水平不降低，或肿块体积增大但CEA水平反而降低的现象[8]。

2 CEA与肺癌

1981年，研究首次报道CEA在肺癌中作用，术前血清CEA水平与临床分期及预后有关[9]。研究表明，CEA是肺癌相关肿瘤标志物，早期患者血清中CEA的含量明显高于健康人，晚期患者血清CEA水平则明显高于早期患者[10]。

2.1 CEA在肿瘤中的表达

CEA通常在胎儿发育时期产生，出生前即停止，因此，健康成年人血清中通常不存在CEA的表达[11]。CEA广泛存在于内胚层细胞分化而来的肿瘤细胞膜，是一种细胞膜结构蛋白。CEA可参与细胞黏附和调节过程，故CEA表达水平较高的肿瘤细胞迁移和转移的潜力较高，这可能是由于肿瘤和血管之间的细胞‐细胞黏附造成的结果，因为CEA也可参与非肿瘤细胞的同型和异型相互作用[12]。血清CEA的水平较高也与肿瘤细胞的转移相关，血清CEA水平可用于监测肿瘤的复发。值得注意的是，血清检测的CEA水平与疾病进展的具体阶段无明确的相关性[11]。

2.2 CEA在肺癌诊断和预后评估中的作用

胸部计算机断层扫描（CT）的分辨率和灵敏度均较高，已经成为早期肺癌筛查的主要手段，但其在肺癌检测中的特异度却不尽如人意[13]，常需与异物、感染、结核等进行鉴别诊断。NSCLC患者血清CEA水平明显高于健康人和肺部良性疾病患者[14]，且将CEA双倍界值作为阳性标准时，肺癌的可能性最大[15]。CEA诊断肺癌的特异度和灵敏度均不高，但有研究表明，随着肺癌临床分期的增高，CEA水平也呈升高趋势，且CEA阳性患者远期生存率明显低于CEA阴性患者[16]。研究表明，肺癌骨转移患者的血清CEA水平明显升高[17]，对疾病的早发现、早诊断有重要意义，为后续的治疗和预后评估也提供了保障，以其检测经济方便、重复性好等优势广泛应用于临床。

既往研究多关注于CEA水平升高与肿瘤的关系，结果发现，术后CEA水平升高可能是肺癌患者预后不良的重要因素，术后复发转移患者血清的CEA水平明显高于无复发转移患者[18]。还有研究显示，血清CEA水平较高患者术后的远处转移率（38.3%）高于血清CEA水平较低的患者（20.7%），中位生存期、中位无进展生存期均短于血清CEA水平较低的患者[19]。

2.3 CEA与肺癌的手术治疗

CEA在肺癌中的特异性表达为肺癌治疗方案的拟定和复发转移的评估提供了依据。研究表明，CEA阳性表达率与肿瘤细胞数量有关，肺腺癌患者CEA的阳性表达率达87%，对肿瘤复发预测的准确率达58%[20]。CEA水平与肿瘤病理类型也存在相关性[21]，研究显示，与健康人群相比，肺癌患者术前血清CEA水平明显增高，且术后（1周、1月、3月）血清CEA水平较术前逐渐降低[22]。一项研究比较术前血清CEA水平＞5 ng/ml肺癌患者与≤5 ng/ml肺癌患者的术后复发转移率差异的研究结果显示，术前血清CEA水平＞5 ng/ml是肺癌患者术后复发转移的高危因素[23]。因此，CEA作为肺癌患者术后的常规筛查项目，可以有效地评估预后并预测肿瘤的复发，以指导临床开展及时有效的个体化治疗。

肺癌患者手术联合术后化疗是目前治疗肺癌的一线标准方案。随着化疗方案的逐渐个体化及基因分子诊断技术的不断发展，一些生物分子如CEA、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、切除修复交叉互补基因1（excision repair cross‐complementation group 1，ER‐CC1）、乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibili‐ty gene l，BRCA1）、β微管蛋白Ⅲ（β‐tubulin Ⅲ）等的表达水平逐渐成为临床制订NSCLC患者术后化疗方案的重要参考[24‐25]。一项靶向抗肿瘤药物治疗晚期NSCLC的随机双盲对照的临床试验中，观察组采用肿瘤靶向药物甲磺酸阿帕替尼治疗，对照组以常规化疗药物培美曲塞与多西他赛治疗，结果显示，治疗后，两组患者血清CEA、VEGF水平均低于治疗前，且观察组患者血清CEA、VEGF水平均低于对照组患者[26]，表明靶向抗肿瘤药物甲磺酸阿帕替尼可有效降低NSCLC患者血清CEA、VEGF水平，并与疾病治疗进程呈相关。由此可见，血清CEA水平可有效预测肺癌患者的临床疗效，这可以成为指导临床用药的重要指标。

3 小结与展望

现阶段的研究成果表明CEA可辅助诊断肺癌，并进行预后评估，通过特异性地监测血清CEA水平，可能筛选出预后差的高风险患者，从而采取针对性的个体化治疗；或者通过监测CEA水平提供有效的术后评估指标，以及时开展相应的后续恢复性治疗。随着医学研究实践的进步，生物传感器[27]、循环肿瘤细胞监测[28]等技术的出现明显提升了肿瘤标志物在临床诊疗过程中的应用价值。CEA作为应用最广泛的经典肿瘤标志物之一，如何在肺癌的诊断、预后判断及治疗中有效地进一步应用，值得不断深入研究。