术前中性粒细胞与淋巴细胞比值联合癌胚抗原检测对直肠癌患者预后的评估价值

张驰，石岚，王培培，李月香，张诗卉

北京新里程肿瘤医院检验科，北京100161

直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤，发病率和病死率均较高，相关研究指出，直肠癌发病率仅次于食管癌，且近年来呈现逐渐上升趋势[1]。目前，临床主要采用以手术为主的综合治疗方式，患者的近期疗效较好，生存期明显延长，相关研究显示，直肠癌患者的术后5年生存率为50%～70%[2]，但由于肿瘤位置的特殊性，易累及腹膜返折，导致患者远期预后较差，根治性切除术的疗效仍有待进一步探讨商榷，选取简易可靠的评估指标，对于直肠癌的早期筛查、术前评估及预后判断十分关键。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是一种糖蛋白，研究表明，CEA水平升高常提示预后较差，其对监测肿瘤复发、转移及预后生存评估具有重要临床意义[3]，但CEA对直肠癌的灵敏度和特异度均较差，因此需联合其他监测指标以提高评估价值。既往研究发现，肿瘤相关炎性细胞与肿瘤的发生发展密切相关，能够直接与肿瘤相互作用，促进肿瘤新生血管生成及远处转移[4]，推断其对肿瘤患者的预后评估具有一定临床价值，而中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil‐to‐lymphocyte ra‐tio，NLR）是全身炎性反应观察指标，能够评估抗肿瘤与促肿瘤之间的动态平衡，既往相关文献已证实，NLR与肺癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤患者的预后密切相关[5]。因此，本研究旨在探讨响直肠癌患者预后的影响因素，并分析术前NLR联合CEA对直肠癌预后的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2015年1月北京新里程肿瘤医院收治的直肠癌患者。纳入标准：①经术后病理证实为直肠癌，符合《结直肠癌诊疗规范》（2015年）[6]中相关诊断标准；②均接受根治性手术切除，术前均未接受放化疗等其他治疗；③术前均行血常规检查，均完成随访；④病历资料、影像学资料及随访资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并血液系统疾病、急性损伤、慢性炎症、肠穿孔或肠梗阻的患者；③存在手术禁忌证的患者；④术前或术中发现存在远处转移；⑤合并严重围手术期并发症；⑥术后生存期＜6个月；⑦合并严重器质性病变。依据纳入和排除标准，本研究共纳入268例直肠癌患者，其中男164例，女104例；平均年龄为（53.13±8.04）岁；TNM分期：I～Ⅱ期161例，Ⅲ～Ⅳ期107例；分化程度：低分化144例，中高分化124例；平均肿瘤直径为（3.60±1.21）cm；神经侵犯 142 例；肿瘤浸润深度：T0～2126 例；T3～4142例；远处转移114例，无远处转移154例；淋巴结转移114例，无淋巴结转移154例。

1.2 检测方法和观察指标

术前所有患者均禁食、禁水12 h后，采集空腹静脉采血3～5 ml，以3000 r/min离心10 min后收集血清，-20℃保存。采用电化学发光法检测所有患者血清CEA水平，采用全自动五分类血液分析仪检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR。

1.3 随访方法

术后以电话随访或门诊随访的形式对所有患者进行为期5年的随访，每月1次，随访截止时间为2020年1月，所有患者均完成随访，无失访病例。以患者死亡或随访截止时间为随访终点，统计所有患者5年生存情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，比较采用χ2检验；正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；影响直肠癌患者预后的影响因素采用Cox回归分析，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和曲线下面积（area under curve，AUC）评估NLR及CEA单独及联合检测对直肠癌预后的评估价值；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况

随访结束，268例直肠癌患者中，生存156例，病死112例，直肠癌患者术后5年生存率为58.21%（156/268），依据患者术后5年是否生存，将生存患者和病死患者分别作为生存组（n=156）和死亡组（n=112）。

2.2 生存组和死亡组直肠癌患者临床特征的比较

生存组和死亡组直肠癌患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；生存组和死亡组直肠癌患者TNM分期、分化程度、肿瘤直径、神经侵犯情况、浸润深度、远处转移情况、淋巴结转移情况、CEA水平及NLR比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

2.3 直肠癌患者预后影响因素的Cox回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的TNM分期、分化程度、肿瘤直径、神经侵犯情况、浸润深度、远处转移情况、淋巴结转移情况、NLR（临界值为2.65）及 CEA（临界值为 5.76 μg/L）水平作为自变量，直肠癌患者预后情况作为因变量，纳入Cox回归分析，结果显示，TNM分期、肿瘤直径、远处转移、CEA水平和NLR是直肠癌患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。（表2）

2.4 CEA和NLR单独及联合检测对直肠癌预后的评估价值

CEA、NLR及二者联合预测直肠癌预后的AUC分别为0.991、0.923、0.997，CEA和NLR联合检测对直肠癌患者的预后评估具有较高的准确性，二者联合检测的AUC高于单独预测AUC（P＜0.05）。（表3，图1、2）

表1 生存组和死亡组直肠癌患者临床特征的比较（ n=268）

表2 直肠癌患者预后影响因素的Cox回归分析（ n=268）

表3 CEA和NLR单独及联合检测对直肠癌预后的评估价值（ n=268）

3 讨论

图1 CEA、NLR单独检测预测直肠癌预后的ROC曲线

图2 CEA和NLR联合检测预测直肠癌预后的ROC曲线

直肠癌是一种常见消化系统恶性肿瘤，病死率位居美国恶性肿瘤病死率的第三位[7]。早期诊断、及时治疗对提高患者的生存率、改善预后十分关键，内镜或手术病理结果是诊断直肠癌的重要依据，计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）及B超等影像学检查能够明确肿瘤病变或转移，随着检验学技术的发展进步，肿瘤标志物对恶性肿瘤的诊断价值逐渐受到临床肯定，CEA是临床常用的肿瘤标志物，对于直肠癌早期筛查、诊断、疗效评估及预后判断均具有重要意义，但既往临床研究表明[8]，CEA对于直肠癌的灵敏度较低，仅40%～70%直肠癌患者能够检测到血清CEA升高，因此需联合其他检测指标共同诊断、评估。相关研究表明，炎性反应在直肠癌发生发展中发挥重要作用，而NLR能够反映全身炎性反应情况[9‐10]，因此本研究探讨NLR联合CEA对直肠癌预后的评估价值。

血清CEA水平变化与直肠癌患者病情程度密切相关，且操作简便，价格低廉，因此常被用作直肠癌诊疗过程中病情评估的重要指标。既往关于术前检测CEA临床意义的相关报道较为多见，Chen等[11]检测173例早期直肠癌患者血清CEA阳性率为30.1%，且进一步发现其阳性率与TNM分期相关，但与肿瘤位置、肿块大小、分化程度、阳性淋巴结情况等无关，与Wang等[12]、Zhong等[13]研究结论基本相符；另有报道指出，离直肠癌确诊时间越近，血清CEA水平越高，确诊前1年CEA阳性率约为25%，若缩短确诊时间，其阳性率可上升至57.5%[14]。上述研究结果表明血清CEA对直肠癌具有重要的诊疗、评估意义，但其术前单独检测亦存在诸多不足，因此需联合其他指标共同诊疗评估。

虽然中性粒细胞对直肠癌的影响机制尚未完全明确，但临床认为中性粒细胞能够释放氧自由基、趋化因子、细胞生长因子蛋白酶等成分，并激活核因子‐κB（nuclear factor‐κB，NF‐κB），从而促进肿瘤细胞生长[15]；同时，中性粒细胞还可通过分泌炎性因子抑制机体对肿瘤细胞的免疫反应，促进肿瘤周围新生血管生成及诱发肿瘤细胞转移；而淋巴细胞是机体细胞免疫与体液免疫的关键环节，其能够抑制肿瘤细胞增殖与转移[16]，因此作为中性粒细胞与淋巴细胞比值的NLR能够反映肿瘤生长的炎性环境与抗肿瘤免疫的平衡状态。既往相关文献指出，肿瘤导致的炎性反应可导致NLR发生变化，若NLR值较低则提示肿瘤处于抑制状态，则直肠癌患者预后较佳，若NLR值较高，则预示肿瘤存在复发风险，且术前及术后NLR值具有同样重要的意义[17‐18]。

本研究对268例直肠癌手术患者进行为期5年随访，结果显示，截止至随访终点156例患者生存，112例患者死亡，直肠癌患者术后5年生存率为58.21%；对直肠癌预后影响因素进行单因素分析，生存组和死亡组直肠癌患者TNM分期、分化程度、肿瘤直径、神经侵犯情况、浸润深度、远处转移情况、淋巴结转移情况、NLR及CEA水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示上述因素可能影响直肠癌患者预后生存情况，而进一步Cox回归分析显示，TNM分期、肿瘤直径、远处转移、CEA和NLR是直肠癌患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05），矫正其他临床病理因素后，CEA阳性直肠癌患者死亡风险是CEA阴性患者的3.70倍，NLR阳性直肠癌患者死亡风险是NLR阴性患者的3.71倍，说明即使患者临床分期较低，但针对CEA阳性、NLR阳性直肠癌患者，仍需密切留意病情并积极治疗。

本研究采用ROC进一步分析CEA和NLR单独及联合检测对直肠癌预后的评估价值，结果显示，CEA、NLR及两者联合预测直肠癌预后的曲线下面积AUC分别为0.991、0.923、0.997，二者联合预测的AUC大于单独预测的AUC，CEA是常用血清肿瘤标志物，检测方便，其单独检测对于直肠癌预后具有一定预测价值，其灵敏度为0.982，特异度为0.878，说明CEA对于直肠癌预后的预估能力较佳，具有较高的灵敏度与特异度。既往相关研究指出，CEA对肿瘤诊断、疗效评估、预后判断具有一定局限性，其灵敏度及特异度并不十分理想[19‐20]，与本研究结果略有不同，认为可能与纳入样本量、研究对象病情程度等相关。而NLR评估直肠癌预后的灵敏度为0.866，特异度为0.917，二者联合检测的AUC大于单独检测，提示二者联合能够提高直肠癌预后评估价值，弥补单独检测的不足，但ROC曲线仅以“死亡”作为预后结局，无法兼顾生存时间，因此不能准确判断预后，尚需要更多研究探讨最佳临界值以评估预后。

综上所述，术前NLR联合CEA检测对直肠癌预后具有较高的预估价值，二者联合能够为评估直肠患者预后提供重要的参考信息，但本研究仍有不足，本研究会回顾性分析，且纳入的研究对象可能存在偏移，因此还有待进一步的多中心、前瞻性研究。