放射性药品生产企业GMP检查要点及缺陷分析

陈永飞

摘 要 通过总结放射性药品生产企业GMP现场检查的特异性关注点，并探讨分析2016—2019年江苏省放射性药品生产企业GMP现场检查缺陷情况，发现质量控制与质量保证、文件管理、设备方面的缺陷占据前3位。本文为药品检查员现场检查及企业持续提高GMP水平提供参考。

关键词 放射性药品 GMP检查 关注点 缺陷

中图分类号：R954 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0042-04

Analysis of key points and defects of GMP inspection in the radiopharmaceutical enterprises

CHEN Yongfei

（Jiangsu Center for Drug Evaluation and Inspection， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT By summarizing the specific concern points of and analyzing the deficiencies of GMP inspections of radiopharmaceutical manufacturers in Jiangsu province from 2016 to 2019， the defects in quality control and quality assurance， document management， and equipment were found to occupy the top three. This article provides a reference for on-site inspection of drug inspectors and the continuous improvement of the GMP level of enterprises.

KEy WORDS radiopharmaceutical preparations； GMP inspection； concern points； defects

放射性药品是指用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或其标记药物。放射性药品与普通化学药品相比具有诸多特殊性，如放射性药品大多用于诊断；绝大多数半衰期较短，放射性活度短时间可降至豁免水平，使用前有时甚至不可能完成最终产品的质量检验[1]；多是单次少量给药；生产和检验过程中应考虑到人员的防护措施等[2]。鉴于以上情况，放射性药品生产企业GMP现场检查关注点与普通药品存在差异，本文就放射性药品GMP现场检查的特异性关注点及2016年无菌药品GMP认证工作正式由省局承担后至今，江苏省内放射性药品生产企业认证检查中发现的缺陷情况进行分析探讨。

1 放射性药品生产企业GMP现场检查的特异性关注点

1.1 人员及培训

重点关注企业关键人员（生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人）及关键岗位技术人员应具有核医药学或相关专业资质及工作经验；应明确各部门及岗位的职责，尤其是辐射安全岗位的职责；培训方面重点关注关键岗位人员应接受过放射性药品生产、检验专业知识和辐射防护知识培训，取得放射性操作上岗证书；员工健康检查应包含接触辐射专项职业检查；辐射工作人员应配备个人剂量片，并定期检测。

应监测员工的辐射暴露剂量，对于不同的放射性核素采取的防护方法应有效适宜以降低从业人员的职业暴露水平，应建立个人辐射剂量档案，以便于管理员工的健康情况。

1.2 厂房与设施

自新版GMP实施以来，大部分企业对厂房设施等硬件提升投入较大。应重点关注放射性工作区域的隔离及标志情况、放射性药品暂存库的设置情况；进出放射性药品生产区的去污、更衣情况，出口设置放射性污染检测设备及日常监测管理情况；生产洁净区域及合成、分装等关键区域的洁净度级别设置；不同功能间的压差、换气次数应符合要求，气流流向应由非放射性区向放射性區，由低污染区向高污染物区流动；空调净化系统的配置应充分考虑洁净级别、不同工序、生产工艺等的要求以避免交叉污染，不同核素的放射性操作区的空调净化系统应独立，防止放射性核素的交叉污染，关注放射性生产区的送排风情况，排风口应设置有效的去污处理措施，如安装活性炭过滤器、除碘过滤器，关注该过滤器的管理，包括更换情况和废弃后的处置；人流物流路线应清晰避免交叉污染，每种放射性药品的生产应设置独立的区域，并设计独立的人员出入口。

1.3 设备

放射性操作区域应安装辐射监测报警仪器；应配备屏蔽防护措施；工作台面应选用易去污和防覆盖的材质；生产过程中产生的放射性废物的暂存容器应满足辐射防护要求并分类管理，容器外标识应清晰，标明核素名称、物理形态、存放日期等信息；应根据品种工艺配备生产设备；应配备储存配套药盒的冷藏或冷冻设备。

1.4 物料与产品

放射性药品外包装材料应符合国家有关辐射防护的规定；关注放射性原料及其他放射性物质的购入、接收、储存、发放和使用的管理；放射性药品的标签应按照特殊规定印制放射性标识。

1.5 生产管理

重点关注从事放射性药品生产操作人员的防护；放射性工作区洁净服、器具清洗和存放情况，人员离开洁净区时应对洁净服进行污染检测，检测达标应进行清洗，不达标则应直接报废处理；生产过程产生的放射性废物的贮存和处理措施，包括工艺废水、废弃的发生器、一次性注射器、西林瓶、抽检后的剩余放射性药品和检验废水、一次性口罩、手套及擦拭废物等；负压密闭手套箱的防泄漏能力；应建立应急的去污措施，包括配备应急的去污洗涤和更衣设施；因放射性的危害，生产时动态环境监测要求较普通药品生产有所降低，可仅在设备调试、维护和模拟操作期间进行环境监测；允许放射性药品生产企业外购制药用水，但其采购、贮存和使用应符合GMP的要求；回收的放射性药品空容器，应按规定进行包装和剂量检测。

1.6 质量控制与质量保证

重点关注检验人员的专业背景及工作能力与岗位要求的符合性；放射性药品的质量指标与普通药品存在较大区别，应配备与品种相适应的质量检验仪器和设备，如放射性活度、放射化学纯度、放射性核素鉴别等检验仪器；应建立放射性污染的紧急处理及报告制度，并使用放射性药品追踪系统进行监控；检验过程中应配备辐射防护装置；因放射性可能对检验仪器和人员造成影响，放射性药品可以在检验前放置一段时间再进行检验，但保存条件应符合要求，如无菌样品应在2～8 ℃保存。

1.7 产品发运与召回

重点关注放射性药品运输的辐射安全与防护措施，包括放射性药品的运输管理制度的科学性和合理性；出库进行包装检查、表面剂量监测，成品包装应符合辐射安全要求，外包装应张贴“放射性”标识；应专人、专车运输，考虑放射性药品的自然衰变特性，运输路线应尽可能短；应建立铅防护筒、发运箱回收和使用管理制度；放射性药品丢失、泄露的应采取应急管理措施。

2 2016—2019年江苏省放射性药品生产企业GMP现场检查缺陷汇总分析

2016—2019年，江苏省食品药品监督管理局认证审评中心共组织了7家次放射性药品生产企业2010年版GMP认证检查，涉及6家企业，共发现60条缺陷，主要缺陷1条，一般缺陷59条，平均每家次8.6条缺陷。同期全省GMP认证检查共821家，涉及7 691项缺陷，共发现严重缺陷6条，主要缺陷260条，一般缺陷7 425条，平均每家次9.4条（图1）。从整体情况看，放射性药品生产企业一般缺陷情况稍好于平均水平，说明江苏省内放射性药品生产企业的GMP实施水平尚可。放射性药品生产企业与全省药企总体缺陷均涉及机构与人员、确认与验证、质量控制与质量保证、文件管理、设备5大方面；其中前3位缺陷分布涉及的方面也相同，为质量控制与质量保证、文件管理、设备，只是缺陷分布频率高低略有不同，说明以上方面存在较高的质量风险。

2.1 质量控制与质量保证

质量控制与质量保证方面的缺陷内容大多与普通药品相似，但缺陷数量最多，占比最高，达28.33%，说明不同生产企业在质量管理方面存在共性问题，检查员现场检查时对该方面关注度也较高。其中又以质量控制方面涉及的缺陷数量居多，诸如生产和无菌检验过程中环境监测不符合要求，未制定A级区的悬浮粒子、微生物监测警戒限度和纠偏限度，未对A级层流操作台监测方法做文件规定，成品检验报告书缺少法定标准检验项目，不能按照SOP进行规范化检验，检验设备使用和检验记录不规范，检验方法未进行确认，未对配套药盒进行留样等。但尚未发现数据可靠性相关的缺陷，数据可靠性是新形势下每次现场检查的重点核查内容，说明计算机化系统附录的宣贯和培训有了一定成效，放射性药品生产企业在该方面的重视程度和质量管理意识尚可。

质量保证方面的缺陷主要体现在未按照变更控制管理规程的规定对关键变更进行发起、评估、批准，供应商质量档案未及时更新相关信息等，均为GMP检查中的常见缺陷。

2.2 文件管理

放射性药品生产企业与普通药品生产企业的缺陷分布中，文件管理方面的缺陷排序相同，都居于第二位，说明药品生产企业在文件管理方面存在不足具有普遍性。放射性药品生产企业唯一的一条主要缺陷是在文件管理方面，具体是企业未制定变更控制、偏差调查的管理规程；一般缺陷条数也相对较多，主要体现在未结合中华人民共和国药典（2015年版）四部9502指导原则制定文件，批生产记录内容记录不全；生产工艺规程内容不全面；正电子类放射性药品合成反应须无水条件，反应前需用氮气输送并进行吹扫以去除水分，企业未在氮气质量标准中设置水分控制项目等。良好的文件管理系统是实施GMP的前提和有力保障，未及时关注学习新颁布的各种法规文件（包括技术标准）或者学习解读不到位，质量管理部门在文件起草过程中审核力度不够，未定期进行审核和修订，都将导致文件管理出现问题。文件的制定应结合品种特性、工艺等情况，该部分的缺陷具有放射性药品生产企业的特性，企业应加强对文件方面的管理，逐步建立有效、可操作性强、完善的文件管理体系。

2.3 设备

设备方面的缺陷主要体现在设备标识缺失，设备使用、维护和保养记录填写不规范，仪器仪表的计量范围未覆盖实际使用的范围，未记录水系统有效消毒温度到达时间和结束时间，回水终端无温度计等。以上缺陷多是GMP检查过程中的常见缺陷，但是占比与文件管理相同，均排在第二位，说明企业的管理仍然比较粗放，应加强学习，举一反三，逐步从粗放型管理转向精细化管控，将GMP理念融入到各项生产和检验活动中。

2.4 机构与人员

机构与人员方面的缺陷与普通药品检查发现的缺陷类似，体现为人员培训不到位，效果不佳，缺少培训考核或考核方式单一，具体如空气净化系统管理人员对臭氧消毒操作不熟悉，纯化水制备岗位人员不熟悉反渗透膜维护保养操作规程，个别生产和检验岗位人员培训缺少实操方面的考核评价，A级层流下的操作人员所使用的洁净服清洗频次较低等。反映出管理人员应加强一线员工的实操培训，优化和丰富考核方式，保证培训目的，提高培训效率。

2.5 确认与验证

確认与验证一直是药企在实施GMP过程中的薄弱环节，确认与验证需企业内部多部门通力协作，充分结合企业实际进行风险评估并设计出科学合理的验证方案，很多缺陷都是因为前期方案设计不合理导致，如部分验证项目不充分，培养基模拟灌装未模拟分装时从药盒内重复抽取不足药液或向药盒注入多余药液的操作，未对A级层流小车的风速进行确认，烘箱装载方式确认未涵盖日常装载方式等。企业应多参考国内外法规及指南等意见，逐步提高验证管理水平。

2.6 生产管理

生产管理方面的缺陷主要集中在器具清洁标签内容不全，缺少是否对表面污染物进行检查、清洁时间、清洁人、有效期等信息；工作服的放射性污染检测未逐件测量、记录；操作规程未明确分装数据和稀释数据的计算公式；批生产记录未记录分装数据和稀释数据的计算过程；批生产指令不具体等。反应出企业生产管理不规范，不规范的生产活动可能会直接或间接地对产品质量造成不利影响，生产活动应依据GMP的规定进行，最大限度地降低各个环节的风险，企业应持续提升管理控制措施和手段。

2.7 厂房与设施

厂房与设施方面的缺陷体现了放射性药品生产的特异性，主要有洁净区未配备防辐射铅衣等应急用防护用品；铅罐接收、发运区域缺少保护物料（产品）免受雨雪天气影响的设施；配套药盒需冷冻或冷藏保存，未配备UPS或报警设施等。放射性药品生产企业除一般GMP的要求外，应充分结合剂型和品种特点，配备与生产和储存相适应的厂房与设施。

3 结语

经审核批准的含有短半衰期放射性核素的药品，可以边检验边出厂，部分检验项目在出厂时并未完成检验，运行良好的质量管理体系对于放射性药品生产企业来说十分重要，是持续稳定地生产出符合GMP要求和注册要求的放射性药品的有力保证，企业应不断提升质量管理水平，将GMP理念落实到实际工作中。5年一换证的GMP认证制度已于2019年12月1日起取消，取而代之的是常态化的跟踪检查、飞行检查及日常监督检查等，企业只有从自身出发，不断提升风险防控意识和质量管理水平，才能在更严厉的监管下持续合法、合规地开展生产活动。

参考文献

[1] 党淑琴， 夏振民. PET放射性药物的质量保证和质量控制[J]. 同位素， 2001， 14（3/4）： 241-245.

[2] 姜典卓. 放射性药品国家标准现状及2015 年版《中国药典》中主要增修订内容介绍[J]. 中国药学， 2015， 50（20）： 1770-1772.