2020年3—4月FDA批准新药概况

2020年3月，FDA批出1个新生物制品和2个新分子实体，分别为治疗骨髓瘤药物Sarclisa（isatuximabirfc）、治疗库欣综合征药品Isturisa（osilodrostat）和治疗多发性硬化症药品Zeposia（ozanimod）。4月，FDA批出1个新生物制品和4个新分子实体，分别为治疗三阴性乳腺癌的抗体-药物偶联物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）、治疗神经纤维瘤药品Koselugo（selumetinib）、治疗乳腺癌药品Tukysa（tucatinib）、治疗胆管癌药品Pemazyre（pemigatinib）和治疗帕金森病药品Ongentys（opicapone）。

1 Sarclisa（isatuximab-irfc）

Sarclisa为注射液，获“孤儿药”资格，被批准用于联合泊马度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）成年患者，这些患者先前已接受过包括来那度胺和蛋白酶抑制剂在内的至少2种药物治疗。MM是由于骨髓中的浆细胞癌变而导致的血液癌症，是第2个最常见的恶性血液病。异常浆细胞在骨髓中聚集，在身体多处骨骼产生肿瘤。这些细胞不但不能行使正常功能，它们还会导致骨髓无法生成健康的血细胞。癌变的浆细胞会影响正常血细胞的生成，导致血细胞指数下降、骨骼损坏和肾脏损伤。尽管近年来MM的治疗取得了诸多进展，但是多数MM患者仍然面临着复发或者耐药的问题，威胁着患者的生命。Sarclisa是一款靶向骨髓瘤细胞表面CD38受体的单克隆抗体，可以触发多种不同的作用机制，诱导程序性肿瘤细胞凋亡和免疫调节活性。CD38在多个骨髓瘤细胞和细胞表面受体上高度均匀地表达，使其成为基于抗体的治疗药物的潜在靶标。

2 Isturisa（osilodrostat）

Isturisa为口服片剂，获“孤儿药”资格，被批准用于无法进行垂体手术或手术后仍未治愈的库欣综合征（Cushings syndrome， CS）成年患者的治疗。CS又称皮质醇增多症，是一种罕见的疾病，是由于垂体肿瘤释放过多的促肾上腺皮质激素，导致肾上腺产生过量的皮质醇。这种疾病最常出现在30～50歲的成人中，影响的女性是男性的3倍，会引起严重的健康问题，例如高血压、肥胖、2型糖尿病，腿和肺部血块，骨质流失和骨折，免疫力下降和抑郁。CS患者可能会出现手臂和腿部瘦弱，面部呈圆形红色，脖子上的脂肪增加，容易瘀伤、条纹（紫色妊娠纹）和肌肉无力的情况。Isturisa是一种11b-羟化酶抑制剂，也是FDA批准的第一个直接解决皮质醇生产过量的疗法，通过抑制11b-羟化酶发挥作用，这种酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最后一步。

3 Zeposia（ozanimod）

Zeposia为口服胶囊，被批准用于治疗成人复发型多发性硬化症（relapsing multiple sclerosis， RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。多发性硬化症（multiple sclerosis， MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。该病特征是人体中的免疫细胞攻击保护神经的髓鞘，导致髓鞘的损伤和脱落，从而引起神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是RMS，占MS患者的85%。MS目前尚无法完全治愈。Zeposia是一款第二代口服选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂。S1P受体1的亚型是调节淋巴细胞离开淋巴结的主要受体，而其他受体亚型具有调节内皮细胞渗透性，以及心脏搏动频率等作用。目前S1P受体已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。Zeposia能以高亲和力选择性与S1P受体1和S1P受体5两个亚型结合，与S1P受体1结合能降低从淋巴结迁移到中枢神经系统的淋巴细胞数目，减少中枢神经系统的炎症反应，与S1P受体5结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。

4 Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）

Trodelvy为注射用冻干粉末，获“突破性药物”和“快速通道”资格以及“优先审评”地位，被批准用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer， mTNBC）成年患者。Trodelvy是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate， ADC），也是FDA批准的第一个抗Trop-2（人滋养层细胞表面抗原2）的ADC药物。乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，TNBC是指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）三者均为阴性表达的乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌比例的15%，也是乳腺癌中最难治的类型，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。Trodelvy是一种新型、首创的ADC药物，由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。Trop-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。

5 Koselugo（selumetinib）

Koselugo为口服胶囊，获“突破性药物”、“孤儿药”和“罕见儿科疾病用药”资格以及“优先审评”地位，被批准用于治疗2岁及以上的1型神经纤维瘤（neurofibromatosis 1， NF1）儿童患者，这些患者带有症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma， PN）。该药是FDA批准的首款NF1治疗药物。NF1是一种罕见的、不可治愈的遗传性疾病。NF1是因为合成神经纤维瘤蛋白的NF1基因发生突变引起的，NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调，而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制，进而导致肿瘤的生长。NF1通常在儿童早期确诊，其特征是皮肤色素沉积、神经和骨骼损伤等。在20%～50%的NF1患者中，肿瘤在神经鞘上发展，导致PN。这些患者可导致疼痛、运动功能障碍、气道功能障碍、肠/膀胱功能障碍和毁容，并有可能转变为恶性外周神经鞘瘤。Koselugo是一种靶向MEK的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），MEK是RAS/MAPK信号通路中的关键蛋白激酶。Koselugo能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解儿童NF1患者的病情。

6 Tukysa（tucatinib）

Tukysa为口服片剂，获“突破性药物”资格和“优先审评”地位，被批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于晚期不能手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌的二线以后治疗。乳腺癌是女性恶性肿瘤相关死亡的主要原因。原癌基因HER2/neu或其蛋白受体HER2在近25%～30%的乳腺肿瘤中被过度表达。Tukysa是一种口服TKI抑制剂，对HER2具有高度特异性，抑制HER2的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。

7 Pemazyre（pemigatinib）

Pemazyre为口服片剂，获“突破性药物”和“孤儿药”资格以及“优先审评”地位，被批准用于治疗既往接受过治疗且无法切除的局部晚期或转移性胆管癌成年患者，这些患者采用一种FDA批準的方法检测具有成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或其他重排。Pemazyre成为FDA批准的首个针对胆管癌的靶向治疗药物。胆管癌是一种发生于胆管的罕见癌症。根据其解剖起源部位可以分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， iCCA）和肝外胆管癌。胆管癌患者通常在诊断时已处于疾病后期或晚期，预后较差。FGFR2基因融合或重排几乎仅发生于iCCA，其中10%～16%的患者存在这种情况。FGFR在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和新血管生成中发挥重要作用。FGFR的活化基因融合、重排、易位和基因扩增与多种癌症的发生密切相关。Pemazyre是一种激酶抑制剂，对FGFR1、2和3均有抑制作用。

8 Ongentys（opicapone）

Ongentys为口服胶囊，被批准作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于正在经历“关闭”期的帕金森病（Parkinsons disease， PD）患者。PD是一种慢性神经退行性疾病，目前还没有治愈的方法，患者通常需要使用左旋多巴治疗，替代丢失的多巴胺。长期使用这种药物会导致严重的运动能力波动。这种波动分为两个阶段—在“开启”期，患者的运动能力正常；而在“关闭”期，患者的运动能力明显下降，通常表现为运动缓慢、僵硬、行走障碍、震颤和姿势不稳定，极大地影响了患者的日常生活。Ongentys是一种口服、选择性儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂，它有助于阻断分解左旋多巴的COMT酶。Ongentys通过减少左旋多巴在血液中的分解，使更多的左旋多巴到达大脑，可以将左旋多巴的生物利用度提高至55%，从而减少患者的“关闭”期伴随运动障碍的时间。

（上海医药战略发展研究院特约研究员 张建忠）