骨化三醇对桥本甲状腺炎甲状腺功能减退症患者FT3、FT4、TGAb、TPOAb水平的影响

张红涛

桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）是一种具有器官特异性的自身免疫性甲状腺疾病，以血清中高滴度甲状腺自身免疫抗体及甲状腺组织内淋巴细胞浸润为特征，又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是引起甲状腺功能减退的最常见病因之一[1]。研究发现，维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）在淋巴细胞和抗原呈递细胞包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞等免疫细胞上被发现，同时，血管生成和细胞凋亡、变异、增生等可由维生素D通过VDR 来影响[2]。25 羟维生素D3[25（OH）D3]是维生素D 的活性形式，其发挥免疫调节作用以与体内维生素D 受体结合的方式来完成。相关研究发现，自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者存在低25（OH） D3血症，及时补充维生素D3可有效抑制甲状腺自身免疫反应的发生发展[3]。本研究选取我院2018年6月～2019年7月收治的90 例HT 伴甲减患者采用骨化三醇[1，25（OH）2D3]治疗，分析治疗前后FT3、FT4、TGAb、TPOAb、TSH 及25（OH）D3水平的变化，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2018年6月～2019年7月收治的桥本甲状腺炎甲状腺功能减退症患者90 例作为HT 组，均符合中华医学会内分泌学分会2008年制定的慢性淋巴细胞性甲状腺炎诊断标准[4]。90 例患者根据随机数字表分为观察组（45 例）和对照组（45 例）。其中观察组男20 例，女25 例，平均年龄（35.2±7.6）岁，平均病程（4.68±2.89）年，BMI 21.4～28.7kg/m2，平均（24.8±2.3）kg/m2。对照组男16 例，女29 例，平均年龄（34.4±6.3）岁，平均病程（4.52±2.55）年，BMI 21.3～27.9kg/m2，平均（24.3±2.2）kg/m2。本研究经医院医学伦理委员会审查通过，并经患者本人知情同意。同时根据性别、年龄配伍原则选择45 例体检健康者为正常组，比较三组对象甲状腺功能指标变化。三组对象性别、年龄、BMI 经统计学比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①血清TPOAb 和/或TGAb 值明显升高，25（OH）D3＜20.0ng/ml，TSH＜ 10mIU/L；②甲状腺为弥漫性对称性肿大，尤以峡部质地较坚实；③典型的临床表现，符合HT 诊断标准；④伴甲状腺功能减退症；⑤年龄＞18 岁[5]。

排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②严重内科疾病如肾病、糖尿病、结核病、肝炎、心脑血管疾病等者；③近期有维生素D 服用史者；④有急性感染等应激情况者；⑤3 个月内曾服用免疫调节剂或免疫抑制剂，合并其它甲状腺疾病及自身免疫性疾病者；⑥体内维生素D 充足，25 羟维生素D[25（OH）D]水平＞30µg/L 者；⑦有甲状腺疾病家族史或甲状腺癌、甲状腺术后者[6]。

1.3 治疗方案对照组患者常规甲状腺激素替代治疗，口服左甲状腺素片，起始剂量每日1 次，50µg/次，根据甲状腺功能调整剂量，范围为50～150µg，维持治疗24 周。

观察组在对照组基础上加服罗氏骨化三醇胶丸，0.25µg/片，0.25µg/次，每日1 次，若出现不良反应及心肺事件、过敏或血钙升高应及时停药，维持治疗24 周。

1.4 观察指标及正常值标准①采用美国雅培i4000 化学发光全自动免疫分析仪测定血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3，正常值：3.1～6.8pmol/L）、游离甲状腺素（FT4，正常值：12～22pmol/L）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，正常值：0～34IU/ml），促甲状腺激素（TSH，正常值：0.27～4.20mIU/L），同时检测抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb，正常值：0～115IU/ml）。②采用美国AB Sciex 公司API4000+串联质谱仪，日本岛津公司LC-20AD 高效液相色谱仪，高效液相色谱-串联质谱法，加入25（OH） D3的同位素内标，定量检测血清25（OH）D。25（OH） D 水平评价标准：血清总25（OH） D＞100.1ng/ml 为维生素D 过量，血清总25（OH）D 30.1～100.0ng/ml 为维生素D适宜，血清总25（OH）D 20.1～30.0ng/ml 为维生素D不足，血清总25（OH） D≤20.0ng/ml 诊断为维生素D 缺乏[7]。③90 例患者及45 例健康者同时进行25（OH）D3的检测。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布的用±s表示，组间比较采用单因素方差分析或t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HT 组和正常组25（OH）D 及25（OH）D3 水平比较正常组无25（OH）D 缺乏，HT 组45 例25（OH）D 缺乏，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。HT 组25（OH）D 及25（OH）D3水平均显著低于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 观察组和对照组治疗前后25（OH）D3 及细胞因子水平比较观察组治疗后25（OH）D3水平明显上升，与治疗前和对照组治疗后比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），对照组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组和对照组治疗后TGAb、TPOAb及TSH 水平均下降（P＜0.05），FT4 和FT3 水平均上升（P＜0.05），观察组改善程度优于对照组（P＜0.05），见表2。

表1 HT 组和正常组25（OH）D 及25（OH）D3 水平比较（±s）

表1 HT 组和正常组25（OH）D 及25（OH）D3 水平比较（±s）

组别 n 25（OH）D≤20.0ng/ml[n（%）]25（OH）D3（ng/ml）25（OH）D（ng/ml）HT 组 90 45（50.0） 18.11±5.36 20.17±5.51正常组 45 0（0） 56.45±6.24 57.89±6.84 χ2/t 36.2542 29.8451 31.0262 P 0.0000 0.0000 0.0000

表2 观察组和对照组治疗前后25（OH）D3 及细胞因子水平比较（±s）

表2 观察组和对照组治疗前后25（OH）D3 及细胞因子水平比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别 25（OH）D3（ng/ml） TGAb（IU/ml） TPOAb （IU/ml） TSH（mIU/L） FT4 （pmol/L） FT3 （pmol/L）观察组（n=45） 治疗前 17.16±6.45 88.65±7.18 461.28±56.21 21.11±6.89 0.72±0.25 1.35±0.69 治疗后 28.18±3.26* 35.17±7.59* 51.81±26.17* 2.46±1.24* 1.61±0.17* 3.54±0.58* t 12.268 26.358 98.247 10.058 0.961 1.259 P 0.001 0.000 0.000 0.000 0.045 0.067对照组（n=45） 治疗前 18.24±4.36 87.23±6.19 433.55±44.26 22.47±6.06 0.75±0.29 1.38±0.71 治疗后 21.52±4.37 54.39±8.05 202.12±29.74 5.21±1.97 1.12±0.19 2.41±0.69 t 13.266 33.518 112.096 11.827 0.113 0.885 P 0.896 0.000 0.000 0.000 0.026 0.037

3 讨论

HT 主要以TGAb 和TPOAb 增高、甲状腺弥漫性肿大为主要表现，具有缺乏典型临床表现、病程长、起病隐匿等特点，是最常见的自身免疫性甲状腺炎。目前HT 的发病原因尚未明确，辅助性T 细胞1 型（Th1）免疫功能异常是被广泛认可的病因[8]。研究发现，TGAb、TPOAb 以及甲状腺刺激阻断性抗体（TSBAb）等针对甲状腺组织的特异性抗体出现在患者血清中，尤其是参与碘化酪氨酸及碘化酪氨酸耦联等过程。位于甲状腺细胞上的甲状腺过氧化物酶（TPO）是一种关键酶，参与甲状腺激素的合成过程[9]。TPO 不仅是诱发AITD 最重要的自身抗原，也参与甲状腺激素的合成与分泌。研究发现，HT的发生发展分为3 个阶段：①甲状腺功能亢进期：甲状腺细胞内未释放入血的T3、T4 由于细胞被抗体破坏而大量入血，临床表现出甲状腺功能亢进；②甲状腺功能亢进、减退并存期：甲状腺细胞随着疾病的发展而被破坏，T3、T4的数量由少到多，又慢慢减少；③甲状腺功能减退期：随着疾病的发展甲状腺细胞被破坏的越来越多，T3、T4的数量最终趋于枯竭[10，11]。

研究发现，HT 与25（OH）D3之间存在复杂的联系，25（OH）D3水平降低是造成HT 的原因之一，还是HT 发生后导致的后果，目前尚不清楚[12]。但是生物活性维生素D 具有免疫调节功能，现有的基因学研究发现[13]，大部分VDR 能被CYP1α和维生素D 结合蛋白质限制，显示VDR、DBP 和CYP1α基因多态性与甲状腺自身免疫系统之间的关系，其影响T、B 淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞的适应和先天性系统，以及具有CYP1α和VDR 的酶，因此，维生素D 被认为是免疫调制器，已被学者广泛认可。研究发现，活性维生素D 可以影响T 细胞，对自身组织进行保护，此外，维生素D 进行免疫调节的主要靶细胞是起源于骨髓的树突状细胞，树突状细胞可以分泌白细胞介素12，影响T 细胞等其他免疫系统细胞，还可以向主要组织相容性复合体Ⅱ型呈递抗原[14]。

骨化三醇胶丸可补充外源性1，25（OH）2D3，即高活性维生素D3，主要有效成分为1，25（OH）2D3，对Th1/Th2 细胞因子失衡的纠正、Th1 型细胞因子分泌的抑制作用明显。研究发现，补充1，25（OH）2D3影响机体的固有免疫是通过影响单核细胞和巨噬细胞上的25（OH）D3-1α 羟化酶和维生素D受体mRNA 水平完成的[15]。Legarth 等[16]报道 1，25（OH）2D3可直接影响B 细胞内环境，抑制记忆细胞、浆细胞的产生。因此，1，25（OH）2D3在减弱B细胞活动的同时，也可阻止T 细胞。以上均表明，在治疗HT 的免疫紊乱中1，25（OH）2D3具有显著的作用。

本研究中，观察组患者在替代治疗基础上加服骨化三醇胶丸，治疗24 周后，观察组1，25（OH）2D3、FT3、FT4明显升高，且升高幅度大于对照组，TSH、TPOAb、TGAb 明显降低，且降低幅度明显大于对照组，说明在常规替代疗法基础上加服骨化三醇对甲减具有一定的辅助治疗作用，有助于改善甲状腺激素水平，同时能使自身免疫反应和甲状腺自身抗体浓度以及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用相应 降低。

综上所述，HT 合并甲状腺功能减退采用骨化三醇辅助左甲状腺素治疗，有助于改善HT 患者免疫紊乱，降低自身抗体水平，可以用于HT 的辅助 治疗。