周期性库欣综合征一例

陈存仁 林璐 魏伟平 方团育

患者，女，21岁，因“颜面水肿3个月，全身乏力1个半月”于2014年4月21日入院。患者入院前3个月无明显诱因出现颜面浮肿，面部痤疮增多。1个半月前出现全身乏力。反复查血钾波动于1.90～3.02 mmol/L(3.50～5.50 mmol/L，括号内为正常值参考范围，以下相同)。既往无高血压病病史。13岁月经初潮，2014年4月出现闭经。体格检查：体温36.3 ℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压140/78 mmHg。满月脸、水牛背，脸部可见痤疮，少量胡须，甲状腺无肿大。心、肺、腹体格检查均无明显异常。入院诊断：低钾血症查因：(1)库欣综合征？(2)原发性醛固酮增多症？(3)肾小管酸中毒？入院后完善相关检查：血钾2.44 mmol/L，肾素-血管紧张素-醛固酮检测及血气分析结果均未见异常。早晨8时、下午4时及午夜0时的皮质醇水平分别为1 693.9 nmol/L、1 090.1 nmol/L、1 273.6 nmol/L(185.0～624.0 nmol/L)，早晨8时促肾上腺皮质激素(ACTH)225.20 pg/ml(0～46 pg/ml)。甲状腺功能检查示：游离三碘甲腺原氨酸(FT3)3.63 pmol/L((3.8～6.0 pmol/L)、游离甲状腺素(FT4)18.34 pmol/L(7.86～21.1 pmol/L)、超敏促甲状腺激素(TSH)0.08 mIU/L(0.34～5.6 mIU/L)。CT检查示双侧肾上腺增粗，左肺下叶类结节。甲状腺超声及垂体MRI检查未见明显异常。大剂量地塞米松抑制前、后皮质醇水平分别为1 472.53 nmol/L、1 543.21 nmol/L。患者ACTH依赖性库欣综合征诊断明确，但异位ACTH综合征还是库欣病诊断尚不明确，需进一步行正电子发射计算机断层显像(PET/CT)及岩下窦静脉采血，但由于我院医疗条件所限，未进一步确诊。入院后予补钾、螺内酯40 mg每日2次治疗，血钾波动于2.45～3.05 mmol/L，血压波动于125～135/66～78 mmHg。患者于2014年5月6日自动出院并于2014年5月30日于北京协和医院内分泌科查血钾4.3 mmol/L，甲状腺功能无异常，早晨8时、午夜0时皮质醇水平分别为38.02 μg/dl、30.07 μg/dl(4.0～22.3 μg/dl)，早晨8时ACTH波动于83.0～96.3 pg/ml。大、小剂量地塞米松联合抑制试验24小时尿游离皮质醇(24 h UFC)：对照日(1)286.8 μg/24 h(12.3～103.5 μg/24 h)，对照日(2)860.08 μg/24 h，小剂量服药日341.44 μg/24 h，大剂量服药日71.74 μg/24 h。岩下静脉取血联合1-脱氨-8-精氨酸血管加压素(DDAVP)兴奋试验无异常(表1)。垂体MRI检查结果未见异常。胸部CT检查示：双肺多发斑片及磨玻璃影。甲状腺超声检查示：右叶下极0.5 cm×0.4 cm低回声，边界模糊，内有多个点状强回声。PET/CT检查示：垂体正中偏左右可见代谢增高灶，垂体微腺瘤不除外。诊断：ACTH依赖性库欣综合征：(1)异位ACTH综合征可能性大；(2)库欣病不除外。予患者口服补钾后，多次复查血钾结果均正常。完善检查后因定位诊断仍不明确，建议短期观察后复查。患者于2014年7月8日出院，当时测血压110/70 mmHg，脸圆、面部痤疮等体征较前缓解，乏力好转；于2014年7月20日恢复正常月经。患者于2014年8月22日回我院复查ACTH、皮质醇及血钾结果均正常，小剂量地塞米松抑制前、后皮质醇分别为316.22 nmol/L、28.42 nmol/L；脸圆、面部痤疮等体征较前明显缓解，无乏力。于2014年11月21日在北京协和医院行甲状腺切除手术，病理检查结果提示甲状腺乳头状癌。患者于2015年1月28日在北京协和医院复查上述指标均正常，症状完全缓解。但2015年9月患者再次出现脸圆及面部痤疮体征，至北京协和医院复查血钾2.9 mmol/L，24 h UFC 216 μg/24 h;于2015年11月行垂体切除手术，病理检查结果提示垂体增生;随后于2016年1月、3月复查皮质醇仍偏高，症状不缓解，2016年4月行右侧肾上腺切除，术后查皮质醇正常，未再服药，随访至2019年4月，未再复发。

表1 岩下静脉取血联合DDAVP兴奋试验ACTH结果(pg/ml)

讨 论

周期性库欣综合征是库欣综合征的特殊类型，在库欣综合征中占20%～40%[1-2]。目前其发病的可能机制包括：分泌ACTH的肿瘤细胞周期性出血、坏死或生长，下丘脑周期性分泌ACTH及中枢多巴胺能系统张力改变等[3]。该病的临床表现各异，症状反复出现，周期为12 h～510 d不等，平均周期为21d。临床中，若不同时间的两次地塞米松抑制试验得到相对矛盾的结果，应当考虑该病可能[4]。诊断需包括：皮质醇具有周期性分泌的特点，且至少观察到皮质醇水平出现3个波峰和2个波谷的变化。绝大多数患者的症状可得到较长时间缓解，监测及随访至关重要[5]。

本例患者具有低血钾、脸圆、痤疮等典型的库欣综合征症状及体征，血皮质醇升高明显，库欣综合征诊断明确。但是患者在辗转各家医院检查半年后症状自行缓解，甚至恢复月经来潮，复查皮质醇正常，地塞米松抑制试验出现矛盾的结果，甚至小剂量地塞米松抑制试验可以抑制。然而，在经过了1年的缓解期后患者再次出现发病初期状态，再次复查皮质醇水平升高，结合这种皮质醇变化及脸圆、痤疮等症状可自发缓解、反复发作的特点，考虑为周期性库欣综合征，且周期达到360 d。该病同样也分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性。患者血皮质醇和ACTH明显升高，属于ACTH依赖性。但是进一步的病因检查却陷入困境。周期性库欣综合征的最常见病因是库欣病(54%)，其次是异位ACTH肿瘤(26%)和原发性肾上腺疾病(11%)[1]。异位神经内分泌肿瘤也可导致皮质醇周期性升高[6]。本患者在我院及北京协和医院共行两次大剂量地塞米松抑制试验均不能抑制，且北京协和医院行岩下窦静脉取血+DDAVP兴奋试验结果为阴性，考虑异位ACTH肿瘤的可能性更大，但是PET/CT检查结果提示垂体微腺瘤不除外，其他部位未发现异常。虽然患者行甲状腺切除手术提示甲状腺乳头状癌，但目前仅有甲状腺髓样癌分泌ACTH或促性腺激素释放激素(CRH)的报道[7]，并且患者在行甲状腺切除手术后症状未能缓解，因此考虑甲状腺乳头状癌不是该病的病因。

周期性库欣综合征的治疗方法应根据病因进行选择，但病因诊断较为困难。本例患者症状反复出现，PET/CT检查结果提示垂体微腺瘤不除外，因此选择进行垂体切除手术，但术后病理检查结果提示垂体增生，患者症状无缓解。最后选择靶器官治疗，将右侧肾上腺切除，术后查皮质醇水平正常，未再用药，至今术后随访3年未再复发。

库欣综合征的病因诊断是一个难点，周期性库欣综合征患者皮质醇呈周期性波动，在缓解期易出现假阴性结果，更增加了诊断的难度。因此，应当结合多种影像学方法及岩下窦静脉采血综合分析。但是当我们最终无法明确病因诊断，且患者症状无法缓解时，靶器官治疗不失为一种选择。但需要强调的是，由于该病的复发率较高，术后的长期随访至关重要。