新型冠状病毒肺炎相关心脏损伤的研究进展

李俊媛 易建华 彭程

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由新型冠状病毒感染所致的新发传染病,临床表现主要为发热、干咳、乏力,重症患者多在发病1周后出现明显的呼吸困难和(或)低氧血症[1]。除肺炎表现外,部分重症COVID-19患者可并发心脏损伤,本文根据现有资料对COVID-19相关心脏损伤的研究进展进行综述。

一、SARS-CoV-2概述

2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(CDC)专家组从武汉不明原因肺炎患者标本中分离到病毒,通过基因组测序比对,确定其是一种新型冠状病毒,将其暂命名为2019-nCoV[2]。2019-nCoV属β-冠状病毒属,有包膜,颗粒呈圆形或椭圆形;遗传序列分析显示其与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)分别具有79.0%和51.8%的基因序列同一性[3]。2020年2月11日,国际病毒分类委员会(ICTV)根据2019-nCoV与SARS-CoV的同源性,正式将2019-nCoV更名为SARS-CoV-2。由SARS-CoV-2感染人体后引起的疾病则被命名为COVID-19[4]。

根据目前流行病学资料,我国SARS-CoV-2感染后整体人群死亡率不超过3%[5],低于SARS-CoV(9.6%)及MERS-CoV(34%)[6];然而Wrapp等[7]发现SARS-CoV-2与受体的亲和力较SARS-CoV高10～20倍,提示SARS-CoV-2的传染性远强于SARS-CoV,也证实了此次SARS-CoV-2感染人数更多、疫情传播范围更广、防治工作难度更大。

二、COVID-19相关心脏损伤的临床资料

据CDC发布的一项流行病学研究资料显示,截至2020年2月11日,中国内地共报确诊病例44 672例,确诊病例中未报合并症患者的粗病死率(确诊病例死亡数量除以确诊病例总数)约为0.9%,合并心血管疾病患者的粗病死率则高达10.5%,合并高血压病患者的粗病死率为6.0%;危重病例的粗病死率为49.0%,病死率密度(平均每个危重病例观察10天的死亡风险)为0.325[5]。

除有心脏基础疾病患者外,目前研究发现部分既往健康的COVID-19患者在发病过程中亦可出现心脏损伤并发症。一项纳入41例患者(截至2020年1月2日)的临床数据分析提示,在COVID-19并发症中,出现急性心脏损伤的比例达12%,仅次于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的29%,其中5例患者肌钙蛋白I(cTnI)明显升高[8]。另一项截至2020年2月3日的研究则显示,在138例COVID-19患者中,有77例(55.8%)出现并发症,其中急性心肌损伤10例(7.2%),心律失常23例(16.7%)[9]。Chen等[10]通过对99例COVID-19患者的临床数据进行分析后指出,大多数患者心肌酶谱入院时即异常,肌酸激酶(CK)升高者13例(13%),乳酸脱氢酶(LDH)升高者75例(76%)。一项研究对广东省深圳市第三人民医院收治的12例患者的病例资料进行分析,结果显示,1例患者在发病后第5天出现暴发性心肌炎,与心脏功能相关的生化指标[CK、cTnI、肌红蛋白(MYO)、B型利钠肽(BNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]均明显升高,超声心动图示左心室射血分数(LVEF)为32%,左心室(LV)直径为61mm,提示该COVID-19患者的心脏结构和功能均受损[11]。

COVID-19患者并发心脏损伤增加了治疗难度,导致危重症患者死亡率居高不下,受到广泛关注。《新型冠状病毒感染相关心肌损伤的临床管理专家建议(第一版)》[12]将COVID-19相关心肌损伤定义为：COVID-19确诊或疑似患者中,出现心肌损伤标志物cTnI/cTnT升高和(或)降低超过第99百分位上限(URL),且无心肌缺血的临床证据,可伴BNP或N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平升高。建议早期监测心脏损伤相关指标,及时采取必要措施预防病情进展。

三、COVID-19心脏损伤机制

目前有关COVID-19引起相关心脏损伤的研究资料有限,发病机制尚不明确,本文根据现有的研究进展总结其可能机制如下：

1.SARS-CoV-2的直接作用

Lu等[3]以SARS-CoV受体结合域为模板,对SARS-CoV-2受体结合域进行三维建模,发现SARS-CoV-2受体结合域的外部子域接近于SARS-CoV,提示SARS-CoV-2可能与SARS-CoV一样,以血管紧张素转换酶2(ACE2)作为病毒感染细胞的受体。石正丽团队通过体外细胞实验发现SARS-CoV-2可进入表达人、中华菊头蝠、麝猫或猪ACE2的HeLa细胞,但无法进入不表达ACE2的HeLa细胞,从细胞水平证实了ACE2为SARS-CoV-2感染细胞的受体[13]。

ACE2可表达于心脏、肺、动静脉、消化道、脑、鼻、口腔、眼等器官及血管内皮细胞、心肌细胞、心肌成纤维细胞及平滑肌等组织细胞[14]。Oudit等[15]通过研究小鼠感染SARS-CoV模型发现,肺部感染SARS-CoV的小鼠可继发出现SARS-CoV感染心肌,并伴心肌细胞ACE2 mRNA水平明显降低及ACE2表达量下降,这与脑心肌炎病毒(EMCV)诱导的病毒性心肌炎小鼠模型表现一致,证实ACE2在介导SARS-CoV感染心肌及SARS相关心脏损伤中的重要作用。另外Oudit等[15]亦通过SARS患者的病理研究结果发现,20例感染者中有7例(35%)出现明显的巨噬细胞浸润和心肌损伤,并在心肌组织中发现SARS-CoV的RNA,证明SARS-CoV可直接导致心肌损伤。

根据2020年3月4日国家卫生健康委员会办公厅修订的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》内容[1],COVID-19患者心肌细胞可见变性、坏死病理变化,说明SARS-CoV-2可能对心肌细胞造成直接损伤,然而目前尚缺乏SARS-CoV-2体外感染心肌细胞的直接证据,ACE2受体在其中的作用也还需要更多的研究证实。

2.肾素-血管紧张素系统(RAS)失衡

RAS是机体调节血压的重要体系,ACE2作为关键因子可通过参与ACE2-血管紧张素(Ang)(1～7)-Mas轴和ACE-AngⅡ-AT1轴的调控直接发挥对抗AngⅡ的作用[16]。Ang(1～7)具有降血压、保护内皮、抑制纤维化等作用;AngⅡ是心肌肥大和纤维化的主要参与者;ACE2水平下调造成Ang(1～7)表达降低、AngⅡ水平相对或绝对升高,可导致心脏结构、功能改变及高血压的发生,因此ACE2可通过RAS平衡对心血管系统产生保护作用[17-18]。

在SARS-CoV-2的临床研究方面,刘映霞等[11]通过检测COVID-19确诊病例和健康对照者的血浆AngⅡ水平发现,COVID-19患者血浆AngⅡ水平相对或绝对升高,整体水平明显高于健康对照者,另外COVID-19患者AngⅡ升高水平同体内SARS-CoV-2滴度与肺损伤程度亦高度相关,提示SARS-CoV-2感染导致患者RAS失衡,可能参与COVID-19心脏损伤的机制。

3.免疫介导

病毒感染引起机体免疫功能失调是病毒性心肌炎(VMC)发病的重要因素之一[19]。COVID-19患者心肌细胞间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和(或)中性粒细胞浸润，部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成[1],提示免疫因素也参与了COVID-19相关心脏损伤。

Xu等[20]研究发现COVID-19患者外周血中CD4+T细胞和CD8+T细胞数量较正常人明显减少,但呈高度激活状态：CD8+T细胞含有高浓度的细胞毒性颗粒,其中31.6%的细胞为穿孔素阳性,64.2%为颗粒酶阳性,30.5%为颗粒酶与穿孔素双阳性。此前有关VMC的研究表明,CD8+T细胞被激活后所形成的杀伤性T细胞可诱导细胞凋亡,而穿孔素和颗粒酶可介导细胞毒作用损伤心肌细胞[21]。另外,Xu等[20]还发现COVID-19患者CD4+T细胞中CCR6+辅助性T细胞17(Th17)数量增加。据柯萨奇病毒B组3型(CVB3)引起VMC的研究显示,VMC小鼠心脏中白细胞介素(IL)-17 mRNA与CVB3 RNA水平呈正相关,表明分泌IL-17的Th17细胞可能有助于CVB3的复制,加重心脏损伤[22]。因此,COVID-19患者CD8+T细胞和Th17细胞的异常表现提示细胞免疫可能是SARS-CoV-2感染造成患者心脏损伤的一个重要因素,具体机制还需要进一步研究证实。

Huang等[8]通过对41例COVID-19确诊病例的回顾性研究发现,与健康对照者比较,COVID-19患者血浆IL-1β、IL-1Rα、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β、血小板衍生生长因子(PDGF)等细胞因子浓度明显升高,且危重症患者血浆IL-2、IL-7、IL-10、TNF-α、MCP1、MIP1A水平高于轻症患者。既往关于VMC的研究发现,IL-2、TNF-α可增加促炎因子释放而加重心肌炎症;IFN-γ可减缓炎症程度,但随之产生的抗IFN-γ抗体可加重心肌炎,甚至导致扩张型心肌病(DCM);IL-1β通过促进炎症反应,导致心肌收缩和储备功能损伤[21,23]。

陈蕾等[24]在对29例COVID-19患者的临床资料进行分析后发现,患者外周血IL-2受体(IL-2R)和IL-6水平亦明显升高,升高程度为危重型组>重型组>普通型组,认为SARS-CoV-2在患者体内扩散后可致免疫系统失衡,并引发“细胞因子风暴”。“细胞因子风暴”是指在感染、肿瘤等情况下,炎症反应无法控制,大量的免疫细胞被激活并分泌更多的细胞因子,反过来攻击宿主的现象[24]。细胞因子风暴可引起机体一氧化氮大量释放[25],一氧化氮具有明显的氧化损伤作用,可抑制心肌收缩力,并导致心肌细胞进一步受损[21]。既往研究提示,在SARS、埃博拉出血热等疾病后期,高度激活的免疫系统形成的细胞因子风暴对机体自身可产生强烈攻击,造成包括心脏在内的全身多个脏器损伤[24,26]。因此,COVID-19患者体内过高的炎症因子水平及继发出现的细胞因子风暴可能是造成COVID-19患者心脏损伤的重要因素之一。

4.氧供需失衡

COVID-19重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和(或)低氧血症,严重者可快速发展为ARDS[1]。哺乳动物心肌细胞的能量来源主要依靠有氧代谢,细胞在低氧状态下会出现无氧酵解增加及能量代谢障碍。研究显示,持续的低氧状态能够导致心肌细胞早期即发生DNA单链断裂损伤,并诱导心肌细胞凋亡[27]。因此,COVID-19重症患者在肺功能损伤后所致的持续低氧血症状态下,氧供需失衡诱导的心肌细胞损伤及凋亡亦可能是造成COVID-19相关心脏损伤的机制之一。此观点仍需进一步完善SARS-CoV-2感染模型进行相关研究。

四、COVID-19相关心脏损伤的治疗

《新型冠状病毒感染相关心肌损伤的临床管理专家建议(第一版)》[12]中指出,COVID-19相关心脏损伤临床表现差异较大,需根据病情严重程度进行个体化治疗。结合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[1],除常规治疗外,COVID-19患者若存在心肌损伤,根据其临床表现、胸部影像学进展迅速或符合重型标准、机体炎症反应过度激活的状态,可在充分评估病情后考虑早期予血液净化治疗以阻断“细胞因子风暴”,减轻炎症反应造成的损伤;严密监测和控制出入液体量,必要时使用无创或有创血流动力学检测,及时予以呼吸支持、循环支持及体外膜肺氧合(ECMO)等。

值得注意的是,Ferrario等[28]发现,给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物(赖诺普利)和血管紧张素受体1型受体(AT1R)拮抗剂类药物(氯沙坦)后大鼠体内ACE2水平分别增高4.7倍和2.8倍,ACE2水平升高或可使心血管系统获益,但目前多项研究提示SARS-CoV-2主要以ACE2作为细胞受体,且该病毒对ACE2的亲和力较SARS-CoV高10～20倍[3,7,13]。张梅等[29]认为高水平ACE2亦有增加SARS-CoV-2进入细胞的可能,因此,对于长期服用ACEI或AT1R拮抗剂类药物的人群在感染SARS-CoV-2后是否需及时更换仍有待进一步验证。

五、小结

COVID-19引起相关心脏损伤在重症患者病程的早中期即可能发生,且严重影响有心血管疾病基础患者的预后。SARS-CoV-2造成心脏损伤的机制尚不明确,目前普遍认为可能与SARS-CoV-2对心肌的直接作用、免疫因素引起心脏组织损伤等相关,RAS调控失衡及肺功能损伤所致的细胞氧供需失衡亦不可忽视,还有赖于体外细胞实验和动物模型及更多的COVID-19病理研究证实。在治疗上,ACEI或AT1R拮抗剂类药物对SARS-CoV-2感染者的疗效和安全性有待商榷,亟需后续临床研究结论指导临床治疗。