经口内镜下肌切开术和球囊扩张术治疗贲门失弛缓症有效性和安全性的Meta分析

向诗兵，李晓丽

(1.山西医科大学，太原 030001； 2.山西医科大学第一医院消化科，太原 030001)

贲门失弛缓症是一种罕见的食管动力障碍性疾病，其特点是吞咽时食管下括约肌松弛受损，年发病率约为1/100 000[1]。由于食管下端近贲门处持续处于高压状态，食物不能进入胃内，常导致患者出现吞咽困难、胃灼热、反流、呕吐、胸痛、体重下降等表现，严重影响患者的生活质量。贲门失弛缓症的病因和致病机制尚未完全阐明，因此目前缺乏针对病因的治疗措施，临床上常用的治疗方法为通过降低食管下括约肌的压力来缓解症状，包括药物治疗、肉毒杆菌注射、球囊扩张术(pneumatic dilation,PD)、腹腔镜Heller肌切开术以及经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy,POEM)[2-3]。PD是通过球囊扩张所产生的压力使食管下括约肌纤维断裂以达到物理切割而缓解症状的目的，因其操作简单、费用低廉，在临床上得到广泛的运用[4]。POEM是一种新兴的内镜下治疗技术，通过建立食管下隧道，经自然腔道切开食管下括约肌，从而缓解压力[5]。本研究检索POEM与PD相关贲门失弛缓症患者的临床研究，通过比较两者的优缺点，以期为贲门失弛缓症的治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或队列研究。②研究对象：通过病史、体征、临床表现、辅助检查(上消化道造影、胃镜、食管测压)诊断为贲门失弛缓症的患者，不论性别、种族、国籍，年龄18～65岁。排除食管下端合并其他良恶性病变的患者，既往食管或胃部手术史，合并严重凝血功能障碍或心、肺等功能不能耐受手术者，妊娠及哺乳期妇女。③干预措施:试验组采用经口内镜下肌切开术(POEM组)，对照组采用内镜下球囊扩张术(PD组)。④结局指标：包括临床有效率(Eckardt评分≤3定义为临床有效)、Eckardt评分、食管下括约肌压力、食管下括约肌松弛率、4 s整合松弛压、手术时间、住院时间、并发症发生率及胃食管反流发生率。

1.1.2排除标准 ①未同时涉及POEM和PD；②重复发表的文献；③未提供所需数据的文献；④综述、函件、病例报道、会议摘要、专家意见、基础研究论文。

1.2检索策略 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library，Web of Science(SCI数据库)、CNKI、万方数据库。英文检索词包括Achalasia，peroral endoscopic myotomy(POEM)，pneumatic dilation(PD)。中文检索词包括贲门失弛缓、经口内镜下肌切开术、肌切开术、球囊扩张术。此外，查阅纳入文献的参考文献，以扩充所需文献。检索时间为建库至2019年5月，语言限定为中文和英文。

1.3文献筛选及资料提取 由两位评价员对可能的文献依据纳入和排标准进行筛选，如意见不一致，则协商探讨或征求第三方(李晓丽)意见，达成一致。提取的要素包括：①纳入研究的基本信息，包括文题、作者、出版年限、国家等；②基线资料，如样本量、性别、年龄、随访时间；③所需结局指标、结果测量数据；④文献质量评价的相关内容。

1.4文献质量评价 对RCT采用Cochrane偏倚风险评估工具进行评价，评价内容包括：①随机方法；②分配隐藏；③盲法；④结果数据完整性；⑤选择性报告结果；⑥其他偏倚。队列研究采用Newcastle-Ottawa评分系统进行评价，共包括8个条目，4项属于研究人群的选择，1项属于组间可比性，3项属于暴露因素测量，满分为9分，≥5分为高质量文献。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计量资料采用均数差(mean difference，MD)表示，计数资料采用比值比(odds ratio，OR)表示，各效应量均给出点估计值和95%CI。采用χ2检验进行异质性分析(检验水准为α=0.1)，结合I2定量判断异质性的大小。若各研究间同质性良好(I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在统计学异质性(I2≥50%)，则分析异质性来源，在排除明显临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1文献检索结果 初筛出203篇文献，去除18篇重复文献，通过阅读题目、摘要、全文，最终纳入11篇文献[6-16]，中文9篇，英文2篇，包括3个RCT[6,11,16]，8个队列研究[7-10,12-15]。具体筛选流程见图1。

2.2纳入文献的基本特征 共775例患者，POEM组403例患者，PD组372例患者，所纳入文献的具体信息见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.3Meta分析结果

2.3.1临床有效率 3篇文献[7,13,15]报道了术后1个月的临床有效率，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.91，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组与PD组术后1个月的临床有效率比较差异无统计学意义(OR=1.39，95%CI0.63～3.10，P=0.42)，见图2。5篇文献[7,12-14,16]报道了术后3个月的临床有效率，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.73，I2=0%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后3个月临床有效率高于PD组(OR=3.93，95%CI1.59～9.75，P=0.003)。3篇文献[9,12,15]报道了术后6个月的临床有效率，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.80，I2=0%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后6个月临床有效率高于PD组(OR=2.71，95%CI1.28～5.74，P=0.009)。5篇文献[7,9,12，14-15]报道了术后12个月的临床有效率，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.62，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后12个月临床有效率高于PD组(OR=4.12，95%CI2.41～7.03，P<0.000 01)，见图3。

2.3.2Eckardt评分 4篇文献[9，11，13，15]报道了术后1个月的Eckardt评分，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.29，I2=20%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组与PD组术后1个月的Eckardt评分比较差异无统计学意义(MD=-0.25，95%CI-0.58～0.08，P=0.13),见图4。4篇文献[6，10，12，14]报道了术后3个月的Eckardt评分，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.38，I2=3%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组与PD组术后3个月的Eckardt评分比较差异无统计学意义(MD=-0.21，95%CI-0.52～0.10，P=0.19)。2篇文献[9，15]报道了术后6个月的Eckardt评分，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.74，I2=0%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后6个月的Eckardt评分低于PD组(MD=-0.60，95%CI-1.05～-0.14，P=0.01)。4篇文献[8-9，11，15]报道了术后12个月的Eckardt评分，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.48，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后12个月的Eckardt评分低于PD组(MD=-0.97，95%CI-1.20～-0.73，P<0.000 01)，见图5。

POEM：经口内镜下肌切开术；PD：球囊扩张术图2 POEM组和PD组术后1个月临床有效率的Meta分析森林图

POEM：经口内镜下肌切开术；PD：球囊扩张术图3 POEM组和PD组术后12个月临床有效率的Meta分析森林图

POEM：经口内镜下肌切开术；PD：球囊扩张术图5 POEM组和PD组术后12个月Eckardt评分的Meta分析森林图

2.3.3食管下括约肌功能 6篇文献[6，8，10，12，14，16]报道了术后3个月的食管下括约肌压力，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.19，I2=32%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后3个月的食管下括约肌压力低于PD组(MD=-3.01，95%CI-4.83～-1.19，P=0.001)，见图6。3篇文献[6，10，14]报道了术后12个月的食管下括约肌压力，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.35，I2=5%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后12个月的食管下括约肌压力低于PD组(MD=-23.48，95%CI-25.75～-21.20，P<0.000 01)。2篇文献[8，11]报道了术后3个月的食管下括约肌松弛率，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.25，I2==24%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后3个月的食管下括约肌松弛率高于PD组(MD=5.50，95%CI4.02～6.98，P<0.000 01)。2篇文献[8，11]报道了术后3个月的4 s整合松弛压，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.36，I2=0%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组术后3个月的4 s整合松弛压低于PD组(MD=-3.86，95%CI-4.47～-3.24，P<0.000 01)，见图7。

2.3.4手术时间、住院时间 4篇文献[6，8，10，14]报道了手术时间，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.96，I2=0%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组手术时间长于PD组(MD=38.85，95%CI32.20～39.50，P<0.000 01)。6篇文献[6，8-10，14-15]报道了住院时间，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.21，I2=29%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组住院时间长于PD组(MD=4.20，95%CI3.50～4.89，P<0.000 01)，见图8。

2.3.5并发症发生率、胃食管反流发生率 5篇文献[8，10-11，14，16]报道了并发症发生率，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.12，I2=45%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组与PD组的并发症发生率比较差异无统计学意义(OR=1.18，95%CI0.41～3.38，P=0.76)。8篇文献[8-9，11-16]报道了胃食管反流发生率，各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.60，I2=0%)，故用固定效应模型合并效应量，结果显示，POEM组胃食管反流发生率高于PD组(OR=1.97，95%CI1.07～3.63，P=0.03)，见图9。

POEM：经口内镜下肌切开术；PD：球囊扩张术图6 POEM组和PD组术后3个月食管下括约肌压力的Meta分析森林图

POEM：经口内镜下肌切开术；PD：球囊扩张术图7 POEM组和PD组术后3个月4 s整合松弛压的Meta分析森林图

POEM：经口内镜下肌切开术；PD：球囊扩张术图8 POEM组和PD组住院时间的Meta分析森林图

POEM：经口内镜下肌切开术；PD：球囊扩张术图9 POEM组和PD组胃食管反流发生率的Meta分析森林图

3 讨 论

尽管贲门失弛缓症发病率低，但是随着医疗水平的逐步提高，新的检测技术如食管高分辨率测压等的发明，内镜检查的进一步普及，越来越多的贲门失弛缓症患者被发现，其治疗也随着消化病学科的发展，由传统的药物治疗、外科手术治疗转变为内镜下微创治疗。POEM最早由Inoue等[5]在2010年首次临床用于贲门失弛缓症患者的治疗，通过建立黏膜下隧道，在内镜直视下切开食管下括约肌纤维组织，相比PD通过球囊所产生的压力来撕裂食管下括约肌的不可控性，POEM的临床疗效更显著。

本研究结果显示，在短期内(术后1个月)，POEM和PD的临床有效率相近，均维持在90%以上的较高水平，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但随着时间的推移，POEM的优势逐渐凸显，至术后3、6、12个月两组差异有统计学意义(P<0.05)，并且POEM组的临床疗效更加稳定，而PD组的临床疗效随着时间的变化有较大差异。据王东等[15]的研究，至术后36个月，POEM组仍维持93%的高有效率，而PD组则降到了60%，这与Inou等[17]的研究结果一致。另一个反映临床疗效的指标为Eckardt评分[18]，患者通过对反流、吞咽困难、体重减轻、胸骨后疼痛4个症状进行评分来反映自己对上述症状的主观缓解。本研究结果显示，术后1、3个月，两组的Eckardt评分较术前[6，8-9，11，13-14]均明显下降，且组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，但是随着时间的推移，至术后6、12个月，POEM在患者主观症状的改善上更具长期优势。

食管测压则可提供食管压力变化的客观指标，高分辨食管测压是诊断贲门失弛缓症的金标准[19]，主要包括食管下括约肌压力、食管下括约肌松弛率、4 s整合松弛压，临床通过上述3项指标来评估食管下括约肌功能。本研究结果显示，至术后3个月，两组的食管下括约肌压力、食管下括约肌松弛率、4 s 整合松弛压比较差异有统计学意义(P<0.05)，POEM组的客观指标改善更具优势，至术后12个月，POEM组的食管下括约肌压力改善也较PD组更好，这为两组间临床有效率和Eckardt评分的差异提供了客观依据，同时提示在食管下括约肌的功能改善方面，POEM组明显优于PD组，更有助于缓解患者临床症状。

本研究表明，尽管在贲门失弛缓症患者临床症状的主观感受以及食管下括约肌功能的客观指标上，POEM相比PD更具长期、稳定的优势，但是POEM并不会增加并发症的发生率，在治疗过程中两组患者均会发生出血、穿孔、感染、胸痛、气胸等并发症，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示POEM治疗贲门失弛缓症不会增加治疗的风险。POEM术后是否有较高的胃食管反流发生率仍有较大争议[20],这可能与各研究间对反流的定义及测量方法不同、随访时间长短不一有关，但本研究的结果表明，两组间胃食管反流发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，POEM组的反流发生率更高，但给予质子泵抑制剂治疗症状均可不同程度的缓解，这与Familiari等[21]的研究结果相一致。推测可能原因为POEM对食管下端环形肌的破坏更为彻底，从而削弱了抗反流屏障，导致高反流的发生。PD作为治疗贲门失弛缓症最常用的非手术方式，有其独特的优势。本研究显示，PD组的住院时间和手术时间更短，这可能与PD手术操作简单、所需器械单一、术后护理简便有关。相信随着POEM术的普及，临床医师手术过程的熟练、所需器械的配套、术后护理的精进，两者在这两项指标的差距会大大缩小。

本研究的局限性：①由于贲门失弛缓症发病率低，对比研究POEM与PD的文献较少，所以本研究纳入的RCT较少，同时部分文献未具体介绍使用的随机方法和盲法，可能对本研究结果的论证强度产生影响；②尽管检索了大量的国内外数据库，也包括部分英文文献，但是作者均来自中国，所涉及的患者也均为中国人，可能存在一定的发表偏倚；③部分指标如食管测压、反流发生等各研究间并未采用统一的评价标准，可能会对本研究结果产生影响；④本研究仅检索了中英文文献，同时由于检索能力有限，可能存在语言偏倚和选择偏倚。

综上所述，与PD相比，POEM对临床疗效、患者主观症状、食管功能的客观指标的改善具有显著且长久稳定的优势，同时并不会增加治疗的风险，但是会增加胃食管反流的发生率。PD短期疗效同样显著，在手术时间和住院时间等方面具有明显的优势，操作简单、费用低廉，更适合在基层医院广泛开展。