低温等离子射频消融与CO2激光治疗早期喉癌及癌前病变疗效的Meta分析

向奕琳，江洪，杨娟，伍莹

(重庆医科大学附属永川医院耳鼻咽喉-头颈外科,重庆 402160)

喉癌是耳鼻喉科常见肿瘤，占全身恶性肿瘤的1%～5%[1]。流行病学显示，喉癌的发病与多种因素相关，包括年龄、吸烟、饮酒、环境污染、家族史、谷胱甘肽S转移酶M1基因缺失等[2]。早期喉癌未侵及周围肌肉、软骨，无淋巴结转移，一般以手术及放疗为主，其主要目的在于清除病灶的同时尽可能保留喉的结构和功能，而由于肿瘤发病的复杂性、个体差异性以及患者观念、医师技术的不同，目前喉癌的最佳治疗策略尚未得到统一的结论。

在喉部正常上皮由良性病变转变为恶性病变的过程中出现的过渡阶段称为喉的癌前病变。其上皮可表现为喉角化症、乳头状瘤、声带白斑、慢性增生肥厚性喉炎在内的多种组织结构及细胞变化[3]。癌前病变的预后与发现时间、治疗时间密切相关，早期手术可控制癌前病变的恶性转归，降低恶性肿瘤的发病率[4]。

CO2激光自20世纪70年代开始应用于喉部显微外科手术治疗声门型喉癌[5]，等离子射频消融术则是一种新兴的微创手术方式，这两种手术方式在国内已被应用于耳鼻咽喉部疾病的显微外科手术中。多项研究表明，CO2激光和低温等离子射频消融对治疗喉癌及癌前病变均有良好效果[6-9]。本研究采用循证医学的方法，系统评价已发表的对比低温等离子与CO2激光治疗早期喉癌和癌前病变疗效的相关文献，为临床治疗提供循证医学证据支持。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①患者经病理学、细胞学检查证实为原发早期喉癌或癌前病变，且均未经手术、放疗；②经相关临床、放射检查，均无远处转移、无淋巴结转移；③研究类型包括随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和回顾性研究(rertospective study,RCS)；④研究对象为早期喉癌和(或)喉癌前病变患者，试验组干预措施为低温等离子射频消融术切除病变部位，对照组应用CO2激光切除病变部位；⑤两组的一般资料(性别、年龄、地域等)均衡可比；⑥结局指标包括术后视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)、 术后黏膜恢复评分、嗓音学评分(振幅微扰)、 3年生存率、早期喉癌术后局部复发率。

1.1.2排除标准 ①诊断不明确的研究；②重复文献；③无法获取完整数据资料且无法联系作者的研究；④试验设计不合理，统计学方法、数据不当的研究。

1.2检索策略 检索维普、万方、CNKI、PubMed、Medline、Cochrane中英文数据库，时间为建库至2019年7月。英文检索主题词或关键词为“laryngeal cancer”“glottic carcinoma”“precancerous lesion”“CO2laser”“radiofrequency”，中文检索关键词或主题词为“喉癌”“喉癌前病变”“CO2激光”“射频消融”，同时手动检索符合标准的出版物、会议论文、会议摘要等相关中英文文献。对纳入的相关文献进行二次检索。

1.3数据提取 根据制订的标准，由两名研究者独立筛选文献、收集数据后交叉核对，遇到不一致且无法讨论协商时可交由第三方讨论、决定是否采纳。数据提取内容包括：①第一作者、发表时间；②研究基本情况，包括患病类型、性别、年龄、试验组及对照组样本量等；③试验组、对照组的干预措施；④各结局指标；⑤反映研究方法质量的指标。

1.4文献质量评价 RCT采取Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量和偏倚风险评价，而RCS根据中国循证医学中心的《非随机临床对照试验质量评价标准与记分表》标准进行评价，满分为12分[10]。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3.3软件进行Meta分析。二分类变量的统计学方法采用M-H法，效应指标选择比值比(odds ratio，OR)；连续性变量的统计学方法采用IV法，效应指标选择均数差(mean difference，MD)。采用χ2检验分析异质性，Q检验和I2检验中以P>0.1且I2<50%视为具有同质性，采用固定效应模型分析；P<0.1且I2>50%，若异质性可忽略则应用随机效应模型分析，若不可忽略则分析异质性可能的来源，排除后再次分析或进行亚组分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献筛选结果及纳入研究的基本情况 初筛共获得232篇文献，其中中文文献179篇，英文文献53篇；最终纳入13篇，其中中文11篇，英文2篇。见图1。纳入的13篇文献[11-23]样本量共1 253例，试验组646例，对照组607例。纳入研究的基本情况见表1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入研究的方法学质量评价 纳入文献中包含9篇RCT[11,14-15,17-19,21-23]和4篇RCS[12-13,16,20]。9篇 RCT中1篇[21]实施双盲，1篇[22]实施单盲，所有研究中2篇[11,20]截尾数据不完整，但可说明原因。偏倚风险分析具体见图2。4篇RCS评分总分≥7分，见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1术后VAS评分 8篇RCT[11，14-15，17-19，21，23]和2篇RCS[16，20]报告了研究对象的术后VAS评分，共计925例，试验组490例，对照组435例。纳入研究间异质性差异无统计学意义(P=0.42,I2=3%),采用固定效应模型合并分析，结果显示，试验组与对照组术后VAS评分比较差异无统计学意义(MD=-0.05，95%CI-0.11～0.01，P=0.13),见图3。

2.3.2黏膜恢复情况评分 有3篇RCT[19，21，23]和3篇RCS[12-13，20]根据同一标准报告了研究对象术后黏膜恢复情况，共638例，其中试验组311例、对照组327例。纳入研究间异质性差异有统计学意义(P<0.000 01,I2=95%)。再次阅读文献分析异质性来源，发现纳入研究中有2项[13，23]的研究对象为癌前病变，1项[20]的研究对象为早期喉癌及癌前病变，其余3项的研究对象则为早期喉癌，同时未见其他明显异质性来源。考虑其异质性主要是以下方面所致：①喉癌前病变的病理类型多样，其术后恢复速度可能不同；②早期喉癌与喉癌前病变的手术切除范围不完全一致，由此评价过程中的偏倚可能性较大。因此排除上述3项研究，重新对研究对象为早期喉癌的3项研究[12，19，21]的术后黏膜恢复情况进行分析，共有252例，试验组124例，对照组128例，各项研究间异质性差异无统计学意义(P=0.39,I2=0%)，采取固定效应模型合并分析，结果显示，试验组术后黏膜评分低于对照组(MD=-0.28，95%CI-0.48～-0.08，P=0.005)，见图4。

表1 纳入文献基本信息

图2 偏倚风险图

表2 RCS纳入文献质量评价

2.3.3振幅微扰评分 3篇RCT[11，17，23]和2篇RCS[16，20]报告了振幅微扰值，共618例，试验组337例，对照组281例，纳入研究异质性差异有统计学意义(P<0.000 01,I2=0.92),分析其异质性来源，对可能性较大的因素进行排除。排除1篇[23]为喉癌前病变的研究和1篇[20]为早期喉癌及癌前病变的研究后，剩余3篇[11，16-17]均为早期喉癌，共351例，试验组203例，对照组108例，各项研究间异质性差异无统计学意义(P=0.54，I2=0%),采用固定效应模型合并分析，结果显示，试验组术后嗓音振幅微扰评分低于对照组(MD=-1.20，95%CI-1.31～-1.10，P<0.000 01)，见图5。

2.3.4早期喉癌术后3年生存率 3篇RCT[11，17，22]报告了术后3年生存率，共有365例，试验组215例，对照组168例，纳入研究间异质性差异无统计学意义(P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模型合并分析，结果显示，试验组与对照组术后3年生存率比较差异无统计学意义(OR=1.28，95%CI0.49～3.31，P=0.61),见图6。

2.3.5早期喉癌术后局部复发率 5项研究[11-12，15，17，19]报告了早期喉癌术后局部复发率，共518例，试验组282例，对照组236例，纳入研究间异质性差异无统计学意义(P=0.90，I2=0%)，采用固定效应模型合并分析，结果显示，试验组与对照组局部复发率比较差异无统计学意义(OR=0.89，95%CI0.51～1.56，P=0.69)，见图7。

图3 试验组与对照组术后视觉模拟评分(VAS评分)的Meta分析森林图

图4 试验组与对照组排除异质性来源后的术后黏膜评分Meta分析森林图

图5 试验组与对照组排除异质性来源后的振幅微扰评分Meta分析森林图

图6 试验组与对照组早期喉癌术后3年生存的率Meta分析森林图

图7 试验组与对照组早期喉癌术后局部复发率的Meta分析森林图

3 讨 论

喉癌为耳鼻喉科常见肿瘤，一般临床症状表现为声音嘶哑、咳血、呼吸困难等，按照肿瘤位置划分为声门型、声门上型、声门下型，仅侵犯声门区组织，尚未侵及周围的肌肉和软骨组织，且无淋巴结转移的Tis、T1a、T1b期和部分病变局限的T2期被归为早期声门型喉癌。喉癌前病变则是一类较正常黏膜更易发生癌变的疾病，通常也以声音嘶哑、喉异物感为主要临床症状。目前早期喉癌及癌前病变常以手术治疗为主，随着医疗技术的发展，创伤小、对喉功能干扰小、肿瘤切除率较高的CO2激光和低温等离子射频消融术在临床广泛应用。

CO2激光和低温等离子射频消融两种手术方式较传统方式均具有诸多优势[12，24]：①创伤较小，无需做气管切开和颈部切口，经口可行手术，术后切口可快速愈合，瘢痕小；②穿透力强，精确度高，术后水肿轻，对周围组织的损伤小；③出血量少，术中可封闭小血管；④术后呼吸、吞咽、发生功能良好，并发症较少，患者生存质量较高；⑤操作简单，手术时间短，可减轻患者痛苦。

CO2激光是一种不可见光，属于远红外线光谱，可以连续发射的气体分子激光，组织接触高能量的激光束后瞬间气化，以此达到切除病变组织的目的，具有能量高度集中、发散角极小、相干性强的生物学效应，同时由于其气化带宽度为1～2 mm，因此手术实际安全切缘较显微镜下观察到的更大[25-26]。但CO2激光的光束呈直线，在术中可能因暴露不佳造成视野遮蔽而增加术后复发风险。目前，国内外多数学者认可CO2激光的适应证为声门型Tis、T1期和部分T2期，且已逐渐成为手术治疗的首选方式[27-29]。低温等离子射频消融术是近年来的新兴技术，利用射频电场，使组织坏死产生瘢痕，分子键断裂分解为小分子的气体，从而在低温下实现病变组织的切割和射频消融的作用。低温等离子射频消融术同时具有吸引、止血的功能，且在低温环境下可避免烟雾和热损伤，其刀头可调整，因此术中对隐蔽处的切除更方便，但其刀头较大，与CO2激光相比精准度欠佳[30-32]。

本研究Meta分析结果显示，试验组与对照组术后VAS评分、早期喉癌3年生存率和局部复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。在术后的黏膜恢复情况和反映嗓音恢复的振幅微扰指标上，纳入研究间的异质性差异有统计学意义，考虑可能的异质性来源并排除后再次进行分析，结果显示，试验组术后黏膜恢复情况更快、更好，此结果可能与CO2激光产生热效应喉黏膜损伤较大有关。振幅微扰是临床上常用的可以客观评估的声学参数之一，其作用是反映声学信号瞬时的强度差异，当声带病变时出现微扰的参数值会增加[33-34]，本研究两组术后结果显示试验组的嗓音恢复更佳(P<0.05)。

本研究仍存在一些不足之处：①相关的RCT数量较少，仅纳入了4篇RCS，且纳入的研究中盲法实施、分配隐藏情况不佳；②有相关研究显示CO2激光手术可增加喉乳头状瘤的复发风险[35-36]，但癌前病变的相关研究纳入较少，数据不足，且病理类型多样，因此对术后局部复发率无法进行分析，同样在术后黏膜恢复情况和振幅微扰指标上也未能进行亚组分析；③术后局部复发率与肿瘤分期、是否累及前联合等因素存在相关性，有部分文献报道了相关指标，但因相关研究少，分析不明确而无法进行适当分组；④本研究仅纳入了公开发表的中英文文献，其他语种未涉及，故存在偏倚的可能。

综上所述，低温等离子射频消融术与CO2激光在治疗早期喉癌和癌前病变方面均为有效、安全的手术方式，较传统手术具有明显优势，同时，低温等离子射频消融术在早期喉癌术后黏膜恢复和嗓音恢复方面效果更佳。但仍需要高质量、大样本的研究进一步验证，以期对临床选择早期喉癌和癌前病变的治疗方式提供更为科学有效的依据。