肌原纤维肌病1例

邹慧敏，曾燕华，王倩，陈芸，宋芹，郝延磊

作者单位：272000 济宁医学院(邹慧敏，曾燕华)；济宁医学院附属医院神经内科(陈芸，郝延磊)，风湿免疫科(宋芹);清华大学第一附属医院神经内科(王倩)

肌原纤维肌病(MFMs)是以缓慢进展的近端和远端无力为特点的一组遗传骨骼肌疾病，具有高度的临床和遗传异质性。研究发现8种经典致病基因与MFMs有关，分别编码结蛋白(DES)、肌收缩蛋白(MYOT)、Z带选择性接合PDZ蛋白(ZASP)、α-B晶体蛋白(CRYAB)、细丝蛋白C(FLNC)、Bcl-2相关抗凋亡蛋白3(BAG3)[1]。DES位于2q35，含有9个外显子，其突变所致的结蛋白病是MFMs的一种亚型。结蛋白是存在于横纹肌及平滑肌内的高度保守的中间纤维，具有维持细胞结构稳定的作用[2]。现报道1例DES基因突变所致的MFMs患者，并结合文献复习对该病的临床表现、病理特点以及基因突变情况等进行分析。

1 病例患者，男性，26岁。因“双下肢无力3年，加重半年”于2019年2月25日入住我院。患者自2016年起无明显诱因下出现双下肢无力，表现为蹲起困难，行走无明显异常，无肌肉疼痛，无肉跳，无晨轻暮重，无皮疹。当时未予重视，未进行相关治疗。患者自觉双下肢无力逐渐加重，近半年来尤甚，主要表现为蹲起困难，爬楼困难，有时行走后心悸。患者曾因“心悸4 d，加重1 d”于2014年2月19日入住我院。当时查ECG示窦性心律，左前分支传导阻滞，异常Q波，ST-T改变；心肌酶谱：肌酸激酶885 U/L，诊断为“心肌炎”。给予营养心肌等药物治疗，症状好转后出院，复查肌酸激酶400～800 U/L。否认其他既往病史及家族遗传病史。查体：发育正常，体型消瘦，意识清楚，体检合作。正常面容，颅神经检查未见异常。双下肢肌容积轻度对称性减少，四肢肌张力正常，无肌肉跳动。颈前屈、后伸肌力Ⅴ级，双侧肱二头肌、肱三头肌肌力Ⅴ级，双手肌力Ⅴ级，股四头肌肌力Ⅳ+级，足跖屈肌力Ⅳ级，足背曲肌力Ⅲ级。四肢深浅感觉体检未见异常。四肢腱反射()，双侧Babinski征(-)。共济运动可，肌病步态。辅助检查：血清肌酶：肌酸激酶1279 U/L(正常值2～200 U/L)，肌酸激酶同工酶59 U/L(正常值0～24 U/L)。抗核抗体谱、抗核抗体定量：阴性。血常规、C反应蛋白(CRP)、凝血常规、D-二聚体测定、粪便沉渣分析+隐血试验、尿常规检查加沉渣、甲状腺功能大致正常。EEG：肌源性损害。双侧大、小腿MRI平扫：(1)双侧大、小腿肌肉萎缩并多发异常信号，考虑双侧大小腿肌肉营养不良性疾病并萎缩、变性；(2)双侧膝关节、踝关节少量积液(图1)。心脏彩超：静息状态下心内结构及血流未见明显异常，心室射血分数65%。ECG：窦性心律；房性早搏；ST-T改变。右侧腓肠肌肌活检(图2)：(1)HE：肌细胞大小不等，可见散在肌细胞坏死，部分肌细胞内可见不定型嗜酸性团块状物质，部分肌细胞内伴有空泡；(2)改良MGT：可见不典型镶边空泡；(3)NADH、SDH：可见擦涂样纤维；(4)免疫组化：肌纤维膜蛋白表达正常、抗desmin抗体可见蛋白沉积。二代基因测序示DES基因外显子区域存在一处杂合突变(c1024A>G)导致氨基酸改变，即p.Asn342Asp(天冬酰胺>天冬氨酸)(图3)。

图1 双侧大小腿MRI平扫 A：股内侧肌、股中间肌、缝匠肌、股薄肌、半腱肌可见对称性T2WI高信号影；B：胫腓骨肌群对称性的多发条片状T2WI高信号影

图2 肌肉活检 A：肌细胞内可见不定型嗜酸性团块状物质，部分肌细胞内伴有空泡(HE染色，×200)；B：不典型镶边空泡(改良MGT染色，×200)；C：擦涂样纤维(NADH染色，×200)；D：擦涂样纤维(SDH染色，×200)；E：抗desmin抗体可见蛋白沉积(免疫组化染色，×200)

图3 Sanger测序图 A：患者chr2:22 0286062存在c.1024A>G突变；B：患者之父chr2:22 0286062无突变；C：患者之母chr2:22 0286062无突变

2 讨论结蛋白包括一个氨基头端，一个羧基末端和一个α螺旋的杆状体区，其中杆状体区又分成1A、1B、2A、2B区[3]。到目前为止已经发现的40多种基因突变主要分布在结蛋白的2B区[4]。在心脏中，结蛋白主要表达于与心脏传导相关的蒲肯野纤维及闰盘[5]。因此，结蛋白病的临床特点为成年起病，以肢体无力和心肌病为主要表现。结蛋白肌病患者的肢体无力主要集中于双下肢，以远端为主，部分可表现为近端无力。近端无力起病患者常被误诊为肢带型肌营养不良。心肌受累可表现为心脏病，包括扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病以及节律异常和传导阻滞[6]。结蛋白病患者的预后主要取决于心脏受累的程度，所以疾病后期对心脏的干预会直接影响患者的生存期。因而定期ECG、心脏彩超检查对结蛋白病患者尤为重要。

有文献[7]报道，2B区的突变往往以骨骼肌受累突出。本例患者携带p.Asn342Asp杂合突变，主要表现为双下肢无力，未出现心肌受累，与文献报道相符。肌肉MRI在肌病的诊断中可发挥重要作用，本病主要表现为大腿的半腱肌、股薄肌、缝匠肌脂肪浸润，小腿肌肉最早可见腓骨肌受累，逐渐累及胫骨肌及腓肠肌[8]。MFMs的病理学特征为病变的肌纤维内出现异常蛋白的沉积[9]。在光镜下HE染色可见嗜酸性小体或嗜酸性物质；MGT染色示不定形或颗粒状的异染物质、镶边或非镶边空泡；在异常肌原纤维区域，特别是有嗜酸性小体区域，可见氧化酶活性局部减弱或缺失(擦涂纤维、漩涡纤维)；同时可存在角化肌纤维及肌纤维群化等神经源性改变等[10]。本例骨骼肌MRI提示股内侧肌、股中间肌、缝匠肌、股薄肌、半腱肌脂肪浸润，半膜肌相对保留。骨骼肌活检示肌细胞内可见不定型嗜酸性团块状物质，部分肌细胞内伴有空泡；改良MGT可见不典型镶边空泡；NADH、SDH可见擦涂样纤维；免疫组化可见肌纤维膜蛋白表达正常，抗desmin抗体蛋白沉积。病理改变符合本病病理特征，结合基因检测结果可确诊为结蛋白肌病。

本病在临床表现上缺乏特异性，病情进展缓慢，确诊主要依赖于骨骼肌病理检查及基因检测。目前本病尚无有效治疗方法，临床以对症支持治疗为主，应注意随访观察。