持续性姿势-感知性头晕研究进展

姜山，肖辉，陈隐漪

持续性姿势-感知性头晕[1](PPPD)是一种慢性前庭综合征，以持续性非旋转性头晕和/或不稳感为主要表现，持续时间>3个月，不能用现有的临床证据解释症状持续存在的一种功能性疾病。

1 PPPD的前身

PPPD的发展史是各种临床综合征的演变和重叠史。19世纪70年代，Benedikt等[2]描述了在广场及视觉丰富的环境中出现头晕和不适并伴有焦虑的综合征，将其命名为“广场恐怖症”(Agoraphobia)强调了神经-眼过程与心理交互的特点。1989年，Jacob等[3]提出了空间运动不适综合征(SMD)这一概念，强调了空间定向和运动过程中的不安全感。1995年，Bronstein[4]描述了视觉性眩晕(VV)，强调了视觉诱发头晕，且对视觉过度依赖。1996年，Brandt等[5]描述了姿势和步态性头晕/不稳感，称为“恐惧性姿势性眩晕”(PPV)，强迫人格是PPV的重要特点。进入21世纪，Staab和Ruckenstein[6]总结前人经验，结合自身研究结果，提出了慢性主观性眩晕(CSD)这一定义， CSD强调持续性不稳感和头晕症状，以及诱发症状的视觉刺激[7]。

Agoraphobia、PPV、VV、SMD、CSD的异同点见表1。2010年巴拉尼协会回顾了PPV、SMD、VV和CSD相关研究证据，经过广泛讨论形成共识， PPV、SMD、VV及CSD均包括一组核心躯体症状，能代表一个明确的前庭异常综合征。确定该综合征名称为PPPD,并写入第 11 版国际疾病分类(ICD-11)中更新前庭疾病章节。

表1 Agoraphobia,PPV,VV、SMD、CSD的异同点名称症状触发或加重因素焦虑相关性治疗疾病归属Agoraphobia[2]眩晕广场、车站、机场等社会环境伴焦虑心理、药物、认知行为疗法精神疾病SMD[3]非旋转性头晕或不稳感视觉丰富环境不伴焦虑药物前庭中枢/周围疾病VV[4]非旋转性头晕运动或运动环境常伴焦虑心理、药物、认知行为疗法未明确PPV[5]非旋转性头晕、不稳感简单活动、社会环境伴或不伴焦虑心理、药物、认知行为疗法未明确CSD[6]非旋转性头晕、不稳感视觉丰富或运动环境伴或不伴焦虑心理、药物、认知行为治疗、前庭康复功能性疾病

2 PPPD的诊断

PPPD的诊断必须全部满足5条标准[1]：(1)在 3 个月或以上的大部分天数内，出现头晕、非旋转性眩晕、不稳感中的一种或多种。(2)每次症状的出现不需要特异性触发因素，但直立姿势、主动或被动运动及暴露于移动或复杂的视觉环境下可加重。(3)这种失调往往由引起眩晕、不稳、头晕或平衡失调的急性、发作性前庭障碍或其他神经、内科或心理疾病引起。(4)症状导致显著的焦虑或功能障碍。(5)症状不能由其他疾病解释。

3 流行病学

PPPD 患者中女性多于男性，且发病年龄多在40～60岁之间[8-10]。但由于该病作为一项新的疾病被重新定义，目前神经科、耳鼻喉科、精神科等均无准确的发病率及患病率数据。Staab等[11]分析了多项急性、发作性前庭综合征患者随访3～12个月的结果，提示急性前庭综合征有高达25%的比率发展为PPPD，发作性前庭综合征这一比例也高达25%。最近Godemann等[12]有一项回顾性研究纳入了292例在多学科眩晕诊疗中心就诊的眩晕患者，其中129例被诊断为PPPD或合并PPPD。人群中PPPD的流行率和发病率尚不清楚。

4 病理生理学

目前PPPD的确切病理生理学机制尚不明确。PPPD的病理生理过程与多感觉整合系统的转变，视觉信息输入优于前庭进而导致僵化的姿势控制有关。躯体功能障碍常继发或伴发心理障碍，最终形成心身交互性疾病。

对头晕、眩晕或跌倒威胁的正常生理反应是激活高风险的姿势控制策略(例如僵化的姿势，较小的步幅)，视觉信息输入优于前庭。Seunghee等[13]的研究表明PPPD患者的眩晕程度与视觉皮层的活动呈正相关，从侧面反映了PPPD患者对于视觉信号输入的过度依赖。生理状态下，当威胁消退时，高风险策略就会被自然放弃。然而，在急性前庭综合征后出现持续性头晕的患者中，应激导致这些患者高度焦虑、空间定向高度依赖于视觉，持续采用高风险策略。为什么威胁消除后仍会持续采用高风险策略呢？Brandt等[5]认为，这是条件反射的形成过程，是 PPV的病理机制，PPV患者对预期和实际姿势改变过程中的短暂差异非常敏感。通常，这些对差异的感知被用于做出本能的运动校正。但刻意关注这些信号会强化对姿势的控制，以减小这种偏差，从而导致姿势的僵化。在这种状态下，患者对眩晕和不稳定感的预期被放大，使得感觉整合过程发生扭曲，这可以解释PPV患者常伴有焦虑，且在前庭和视觉刺激下的头晕和不稳感加剧、姿势更加僵化，这一病理生理过程为研究PPPD的确切机制提供了重要参考。

近年来快速发展的功能影像学为功能性疾病的病理生理学机制研究提供了客观依据。多项关于VV、CSD和PPPD的神经影像学研究表明，PPPD的发病与大脑皮质整合多感觉信息功能失常有关(表2)。关于 PPPD 的分子病理学基础，Cui等[19]研究表明，多巴胺受体D2 基因以及 DNA 的甲基化可能是PPPD发病的分子病理基础。但是该研究样本量小，尚需要进一步验证。

表2 多项关于VV、CSD和PPPD的神经影像学研究参考文献年份诊断样本量评价指标结果结论Se-unghee等[13]2018PPPD15sMRIPPPD患者双侧前庭区皮质的 LGI 显著降低,后岛叶皮质、边缘叶上部和颞上回后部明显,眩晕严重程度与视觉区的LGI呈正相关,与顶叶右上部的LGI呈负相关视觉依赖是PPPD的一个重要病理生理过程Van Ombergen等[14]2017VV10fMRIVV患者右颞上回内的功能活动减少,枕极内的功能活动增加VV患者中,视觉和前庭皮质网络的改变可能是典型的VV症状的基础In-dovina等[15]2015CSD18fMRICSD患者后岛叶、前岛叶、前额叶、额下回、海马和前扣带皮质的活动减少PIVC、海马, 前岛叶、额下回和前扣带回皮质的活动及联系改变可能与CSD患者长期头晕有关Lee等[16]2018PPPD38fMRIPPPD患者(1)胼胝体下皮质与左枕后外皮质及左侧额中回的连通性增强(2)海马与双侧岛盖中部、左岛盖后部、右岛叶及小脑的连通性降低(3)右伏隔核与左前颞梭状回连通性下降PPPD患者在涉及多感觉前庭处理和空间认知的区域之间的连接减少,但在连接视觉和情感处理的网络中连接增加Ric-celli等[17]2017PPPD15fMRI相对于水平运动,健康对照组岛叶中央沟前侧在垂直运动时活动增强,在PPPD患者中未见。头晕与PPPD患者的视觉皮质的活动呈正相关PPPD患者视觉信息过度参与垂直方向运动,可能对平衡控制产生不利影响,尤其是高度依赖视觉的患者Wurth-mann等[18]2017PPPD42VBM-MRIPPPD患者PIVC、扣带回、中央前回、海马、额前回背外侧、尾状核和小脑的灰质体积减少。病程与视觉、感觉整合区灰质体积呈负相关PPPD患者多感觉整合区皮质体积减少,病程越长,灰质变化越明显,这可能是病程内的适应不良机制 注: PIVC:顶-脑岛前庭皮质;LGI:局部折叠系数;sMRI: 结构MRI;fMRI: 功能MRI;VBM-MRI:基于体素形态学MRI

5 治疗

5.1 患者教育 治疗始于患者教育，向患者说明发病机制及预后可有效的提高患者治疗的信心，为后续治疗打下基础。沟通过程中应注意以下几点：(1)PPPD是一种具有特定诊断标准的常见诊断，而不是单纯以阴性症状和阴性检查结果为依据的排除性诊断；(2)虽然诱发疾病通常是导致PPPD发生的原因，但引起症状的并不是残余损伤，所以即使检测到残留前庭损伤，也应强调PPPD的可逆性；(3)虽然心理因素在疾病的进程中发挥了重要作用，但是医生应该意识到一些患者可能对过度的“心理治疗”很敏感，认为医生对疾病的认识过于简单，所以医生不能过于强调心理因素在病程中的作用。(4)PPPD确实是可以治愈的，但是治疗需要足够的时间及患者良好的依从性，医生在与患者的沟通中不能将该病的治疗过于乐观化，以至于在初始治疗失败后打击患者继续治疗的信心。根据Nigro等[20]的经验，分享典型的“病例”对解释该病非常有效。即使该“病例”的所有症状不能与患者完全吻合，但是这些解释却能让患者产生共鸣，认为其遇见了一位有经验的医生，增加依从性及治疗信心。分享“病例”，还可帮助病人回顾从发病到症状持续的动态过程，突出结构和心理交互在发病过程中的关键作用，这为引入物理治疗、药物治疗、认知行为康复等治疗手段做铺垫。

5.2 认知行为治疗(CBT) PPPD高度的心身交互作用特点，使得CBT在治疗中的作用越来越突出[21]。 早期治疗策略使用CBT的核心原则-帮助患者建立正确的认知并鼓励通过暴露和适度的体育活动进行自我控制的脱敏[22-23]。多项针对慢性眩晕的CBT治疗方案包括以下内容：(1)患者教育，通常称为“心理教育”，作为CBT治疗的基础，其作用及重要性前已述及。(2)在生理、情感和社会心理层面进行自我观察的引导，是打破认知-行为不适应循环的第一步。教育患者认识到异常的姿势控制(僵化的姿势，视觉依赖)以及对正常姿势的过度反应(如生理性晃动)，通过脱敏练习增加对不平衡的耐受性，减少自动的“高风险”姿势策略。(3)及时识别和评估对头晕的过度反应，通过特定的放松的方式(如深呼吸/腹式呼吸)训练患者在头晕时作出冷静的反应，可以减少患者的恐惧和不良心境。(4)识别患者社会心理层面的回避和安全行为(如公共场合害怕跌倒、姿势僵硬、惧怕社交等)，可以使用逐渐增加暴露程度的疗法进行纠正。(5)治疗目标应向减少残障和日常生活正常化的方向转变，而不仅仅是减轻症状。

目前已有几项试验评估了CBT治疗PPPD及相关疾病的疗效。Edelman等[24]一项纳入41例慢性主观眩晕患者的研究表明，每周1次，连续3周的CBT治疗后[25]，75%患者症状显著改善，且在1个月及3个月随访时疗效仍然显著。Best等[26]针对功能性眩晕患者的小型研究表明，使用CBT方法的心理治疗干预导致静态姿势图测量的姿势行为正常化。Yu等[27]的一项纳入91例PPPD合并中度抑郁症患者的临床试验表明，CBT联合舍曲林在眩晕残障、焦虑和抑郁方面的改善明显优于单用舍曲林，且联合治疗组舍曲林用量更小，不良反应报告率更低。但该研究在为期8周的每周两次的CBT治疗后，缺乏随访来验证CBT疗效的持久性。虽然目前CBT的长期疗效尚需要进一步验证，但是其作为一种非药物疗法，其临床疗效已被多项研究证实，CBT联合康复训练或药物治疗的疗效仍有待进一步研究，可能是未来PPPD治疗的方向。

5.3 前庭康复治疗 前庭康复治疗是一系列物理治疗的总称，旨在修复各种前庭疾病中受损的平衡控制。前庭康复训练被用于各种类型慢性眩晕已久，Thompson等[28]的一项回顾性研究表明，前庭康复训练也适用于PPPD，且其在对运动过敏的患者疗效优于对视觉过敏患者。在PPPD和相关疾病中，指导原则是通过使用习惯训练和放松技术使处于“高度警惕”状态的平衡控制系统脱敏,它已经发展成包含各种认知行为原则，如分级暴露和认知重构，并且通常将认知行为测试和前庭训练结合成一种混合疗法[28-29]。前庭训练应循序渐进，从易到难，如：行走训练、头眼训练、靶视训练、静态平衡练习、动态平衡等。

由于PPPD患者常表述不同的临床症状，故而治疗应个体化，采用针对性的康复训练手段，提高治疗效率。针对视觉诱发眩晕的脱敏，可以使用模拟的头戴式显示器或墙壁投影练习[23],或采用更简单的替代法，即患者坐着旋转带条纹雨伞，向上凝视雨伞15～30 s,然后停止，站立2 min。针对头晕-警觉-焦虑反应的脱敏，可以使用诸如膈呼吸或自体训练等放松练习[30-31]。针对功能性步态障碍，可以采用行走时分散患者注意力(如在患者行走时与患者交流)，以及难度更大的动作(如倒走、跑步、滑动)，然后逐渐建立正常的步态[32]。考虑到前庭康复治疗疗程较长，在患者进行康复过程中，应将康复治疗师的指导治疗与患者日常锻炼相结合。 Thompson等[34]对26例前庭康复的PPPD患者进行电话随访表明，14例患者症状部分或完全缓解。Morisod等[33]观察了53例进行前庭康复的CSD患者，其中42例报告有效，且基线地形图异常率从79%将至33%。

5.4 药物治疗 五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)常用于伴或不伴精神症状的慢性功能性眩晕[7]。这两种抗抑郁药物治疗CSD得到了许多前瞻开放性临床试验的支持，但缺乏随机双盲试验，故而存在两个问题：(1)在功能性疾病中，疗效与症状预期是高度相关的，预期会有显著的安慰剂反应；(2)评价指标主观性强，在非双盲研究中结果的可靠性差。所以，仍需要随机和双盲试验来为这一潜在有效的治疗方案提供更有力的证据。由于PPPD的康复依赖于前庭和平衡控制系统的“再适应”，前庭抑制剂如抗组胺药和苯二氮卓类药物可能不利于康复，应尽量避免使用。

5.5 电刺激治疗 基于PPPD患者出现皮层的功能及结构改变[18,35]，经颅直流电刺激被用于治疗PPPD。Palm 等[36]对8例CSD患者进行为期5 d，1次/d，每次30 min，直流电刺激左背外侧额前回皮质，在治疗期间症状改善，但停止治疗后疗效即消失。基于PPPD患者常合并交感神经过度兴奋，Ozan等[37]采用非侵入性迷走神经刺激法治疗PPPD，28例入组病例，排除脱落5例，12例治疗组患者的生活质量明显提高,抑郁水平明显下降，而空白对照组无明显改变，但是该研究没有通过假刺激来避免神经刺激的安慰剂效应。电刺激治疗是治疗功能性眩晕的创新方法，且其操作简便，不良反应可控，患者依从性好，但治疗时间相对较长，且难以做到双盲，仍需要进一步探索。另外，重复经颅磁刺激治疗，目前已被用于神经心理、康复、睡眠障碍等多个领域，其对PPPD是否有效，值得研究。

对恐惧症性体位性眩晕和慢性主观眩晕，长期受益与早期治疗有显著相关性。病程越长，患者不适应越为显著，其残障程度及认知扭曲越为严重，治疗难度也越大。尽早识别并干预，对PPPD的预后尤为关键，故临床医生对于PPPD这一常见病应保持足够的警惕与关注。

6 展望

PPPD患者症状差异性较大，其常继发于急性前庭综合征，又常与急性前庭综合征并发，临床上常常不能用某一种眩晕解释患者的症状，能否构建眩晕诊断网络，将眩晕这一诊断网络化，值得探讨。PPPD这一概念较为新颖，且症状相对不固定，诊断标准要求相对复杂，基层临床医生对于该病的知晓率低，临床上其诊断率应远低于实际发病率。而该病的早期诊断对于治疗尤为重要，将PPPD这一概念推广开来仍任重道远。