血清血脂和胆红素水平与脑白质病变的相关性研究

方波，程燕，钟平

近年来研究发现老年人中脑白质病变(WML)发病率逐渐增高，WML是脑小血管病的一种亚型，是指脑白质区的片状融合或非融合病灶，认为与老年人跌倒风险增加有关，并可影响脑卒中的预后，对于脑卒中合并白质疏松的患者，溶栓出血的风险也明显增加，预后差[1]。年龄和高血压是WML公认的危险因素，而其他危险因素未被充分研究，特别是血脂和胆红素水平与WML的关系研究存在很大争议。本文主要探讨血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A-I(ApoA-I)、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(Lp)(a)、ApoB/ApoA-I及总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)与WML的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 病例组：连续性收集2016年7月至2018年7月六安市人民医院神经内科住院期间明确诊断为WML患者106例，其中男69例，女37例，平均年龄(70.47±7.41)岁。纳入标准：(1)年龄55～79岁；(2)所有患者接受头颅MRI检查并明确诊断为WML。排除标准：(1)急性脑梗死及大面积脑梗死；(2)多发性硬化；(3)遗传性WML者；(4)进行性多灶性白质脑病；(5)严重消化系统疾病及恶性肿瘤患者；(6)近1个月服用调脂及影响胆红素代谢药物者等。对照组：选择同期住院患者80例，年龄55～79岁，有脑血管病危险因素及头晕、头痛、肢体无力等症状，但头颅MRI检查正常者。其中男46例，女34例，平均年龄(61.24±6.82)岁。该研究经安徽省六安市人民医院伦理学学会同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 全面收集患者的详细资料，包括性别、年龄、吸烟、饮酒、既往病史(高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中)、影像学资料及各项实验室检查指标。对照组和病例组入院24 h内完善血常规、尿常规、肝肾功能、空腹血糖、血脂[TC、TG、HDL、LDL、ApoA-I、ApoB、脂蛋白(a)]、胆红素、凝血四项、ECG、心脏彩超、颈动脉彩超、头颅MRI等相关辅助检查。

1.2.2 MRI及WML严重程度评定 采用我院德国西门子1.5 T MRI机进行检查，包括：T1加权成像，T2加权成像，液体衰减反转恢复序列成像，弥散加权成像。由2名对患者临床资料不了解的影像科主任医师进行读片。WML的影像学诊断标准为：在T1加权相呈略低信号，在T2加权相和液体衰减反转恢复序列成像呈高信号，边缘模糊的片状或融合病灶，主要分布在深部白质及侧脑室旁。WML严重程度评定采用Fazekas法[2]：深部WML分级：Ⅰ级：点状病灶；Ⅱ级：部分片状融合病灶；Ⅲ级：大部分片状融合病灶。脑室周围白质病变分级：Ⅰ级：出现帽状病灶；Ⅱ级：圆环状病灶；Ⅲ级：不规则病灶并且深入深部白质。

1.2.3 血脂、胆红素浓度检测 两组均在清晨空腹抽取外周静脉血4 ml，离心30 min后收集血清，TC、TG、HDL、LDL浓度采用酶法检测，ApoA-I、ApoB、Lp(a)浓度采用免疫比浊法检测，胆红素采用重氮法检测，上述检测采用奥林巴斯全自动生化分析仪测定。

2 结 果

研究期间共收集130例患者，其中8例入院前1月服用调脂或影响胆红素代谢药物，12例伴有急性脑梗死，1例多发性硬化，3例临床资料不全者，最终106例WML患者入组，其中男69例，女37例，平均年龄(70.47±7.41)岁。WML组分级：Ⅰ级32例，Ⅱ级47例，Ⅲ级27例。对照组80例，其中男46例，女34例，平均年龄(61.24±6.82)岁。

2.1 两组临床资料及血脂、胆红素的比较 见表1。

表1 WML与对照组床资料及各血脂指标、胆红素水平的比较(x±s,例,%)变量WML组(n=106)对照组(n=80)P值年龄(岁)70.47±7.4161.24±6.820.002男性69(65.09) 46(57.50) 0.291高血压76(71.70) 30(37.50) <0.001糖尿病48(45.28) 21(26.25) 0.008冠心病28(26.42)20(25.00) 0.827既往卒中39(36.79)10(12.50) <0.001吸烟42(39.62)38(47.50) 0.283饮酒45(42.45)34(42.50) 0.995舒张压(mmHg)80.13±10.1281.19±11.08 0.283收缩压(mmHg)142.28±20.67141.42±20.32 0.594TC(mmol/L)5.24±0.925.03±1.02 0.060TG(mmol/L)1.86±0.891.31±0.52 <0.001HDL(mmol/L)1.18±0.321.27±0.34 <0.001LDL(mmol/L)2.65±0.722.72±0.73 0.112ApoA-I(g/L)1.34±0.241.44±1.26 <0.001ApoB(g/L)0.91±0.230.93±0.24 0.149Lp(a)(mg/L)154.89±15.46 145.57±12.18 0.674TBIL(μmol/L)12.57±4.5118.35±4.43 0.006DBIL(μmol/L4.76±1.347.16±1.67 0.036IBIL(μmol/L)7.72±3.6212.43±3.32 0.004 注:1 mmHg=0.133 kPa

2.2 各血脂指标、胆红素水平与WML关系的Logistic回归分析结果 见表2。选取单因素分析结果中具有统计学意义(P<0.05)的变量作为自变量纳入二分类Logistic回归模型中，将TG、HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL作连续型变量资料纳入多因素Logistic回归模型中。调整相关混杂因素后发现，年龄、高血压、既往卒中史、HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL均为WML的独立危险因素(均P<0.05)。

表2 各血脂指标、胆红素水平与WML关系的Logistic回归分析血脂指标OR(95%CI)P值年龄1.09(1.09～1.18)<0.001高血压1.83(1.15～2.94)0.014糖尿病0.90(0.62～1.29)0.086既往卒中1.96(1.63～2.96)<0.001TG0.81(0.54～1.28)0.534HDL1.49(1.02～2.16)0.044ApoA-I1.78(1.25～2.64)<0.001ApoB/ApoA-I0.84(0.56～1.24)0.284TBIL0.45(0.22～0.63)0.007DBIL0.43(0.24～0.82)0.034IBIL0.51(0.31～0.73)0.008

TG 的 4 个浓度等级为: ≤0.89 mmol/L、0.90～1.23 mmol/L、1.24～1.76 mmol/L、≥1.77 mmol/L。 HDL的 4 个浓度等级为:≤1.07 mmol/L、1.08～1.26 mmol/L、1.27～1.48 mmol/L、≥1.49 mmol/L; TBIL 的 4 个浓度等级≤0.76 g/L、 0.77～0.91 g/L、0.92～1.07 g/L、≥1.08 g/L。IBIL的 4 个浓度等级ApoAI 的4个等级分别为，≤0.96 g/L，0.96～1.15 g/L，1.15～1.38 g/L，≥1.38 g/L。

以WML为因变量，以TC、TG、HDL、LDL、ApoA-I、ApoB、Lp(a)、ApoB/ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL为自变量进行多变量Logistic回归分析显示，血清HDL(OR=1.49,95%CI:1.02～2.16;P=0.044)、ApoA-I(OR=1.78,95%CI:1.25～2.64;P<0.001)、TBIL(OR=0.45,95%CI:0.22～0.63;P=0.007)、DBIL(OR=0.43,95%CI:0.24～0.82;P=0.034)、IBIL(OR=0.51,95%CI:0.31～0.73;P=0.008)可能是WML的独立危险因素。

2.3 各血脂指标、胆红素水平与WML不同分级之间及严重程度的分析 见表3、表4。在与WML各级之间的差异统计结果来看，通过单因素方差分析可见WML的分级比较： HDL由Ⅰ级中的(1.19±0.33)到Ⅲ级的(1.13±0.34)(P<0.001)、ApoA-I由Ⅰ级的(1.38±0.23)到Ⅲ级的(1.25±0.26)(P<0.001)、TBIL由Ⅰ级的(13.28±3.41)到Ⅲ级的(10.46±2.45)(P<0.05)、DBIL由Ⅰ级中的(5.47±1.62)到Ⅲ级的(4.22±1.75)(P<0.05)、IBIL由Ⅰ级中的(8.22±2.37)到Ⅲ级的(6.33±2.09)(P<0.05)，差异均有统计学意义；而血清TC、TG、LDL、ApoB、Lp(a)、ApoB/ApoA-I 的WML分级比较均提示P>0.05，故这些指标与WML各级之间差异均无统计学意义。

再将筛选出具有统计学意义的因素变量：血清HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL水平以四分位数法分为四个等级，作为等级变量进入Logistic回归方程，通过多因素Logistic回归分析显示，HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL的第一分位水平与WML分级的严重程度均有统计学意义(均P<0.05)。

表3 各血脂指标、胆红素水平与WML分级之间的关系(x±s)血脂指标WML严重程度分级Ⅰ级(n=32)Ⅱ级(n=47)Ⅲ级(n=27)P值TC(mmol/L)4.99±1.014.88±1.104.49±0.920.054TG(mmol/L)1.83±0.791.79±0.831.82±0.840.132HDL(mmol/L)1.19±0.331.18±0.361.13±0.34<0.001LDL(mmol/L)2.79±0.762.71±0.722.47±0.640.234ApoA-I(g/L)1.38±0.231.34±0.261.25±0.26<0.001ApoB(g/L)0.93±0.240.91±0.220.87±0.210.216Lp(a)(mg/L)194.64±14.82195.64±14.86196.54±15.920.197ApoB/ApoA-I0.69±0.210.71±0.220.72±0.230.421TBIL(μmol/L)13.28±3.4112.12±2.7710.46±2.450.021DBIL(μmol/L)5.47±1.624.69±1.824.22±1.750.005IBIL(μmol/L)8.22±2.377.68±2.326.33±2.090.038

表4 各血脂指标、胆红素水平与WML严重程度的关系血脂指标OR(95%CI)P值HDL Q11.48(1.04～2.21)0.025 Q21.41(0.98～2.09)0.081 Q31.07(0.82～1.56)0.701ApoA-I Q11.78(1.28～2.59)0.001 Q21.21(0.86～1.73)0.323 Q31.09(0.75～1.58)0.653TBIL Q11.34(0.11～1.83)0.033 Q21.27(0.93～1.74)0.154 Q31.14(0.83～1.61)0.482DBIL Q11.42(1.05～1.94)0.042 Q21.12(0.79～1.52)0.631 Q31.21(0.85～1.61)0.432IBIL Q11.52(1.12～2.06)0.012 Q20.11(0.72～1.35)0.901 Q30.84(0.65～1.24)0.513

3 讨 论

大多数研究都表明血脂异常是脑血管疾病的危险因素，但是关于血脂异常与脑小血管病的研究充满争议。例如，有研究[3]认为TC升高是WML的独立危险因素，而Saji等[4]在研究中并没有发现TC与WML之间具有相关性，国内有学者[5]研究408例也未发现二者具有相关性。关于LDL与WML的研究也存在争议，有研究表明LDL与深部WML有关[4]，且有研究认为提高LDL水平可减少脑小血管病的发生率及其严重性[6]。而本研究并未发现LDL与WML具有相关性，与Raz等[7]研究一致。

本研究中血清TG浓度升高与WML有关，考虑可能受到其他血脂因素的影响，多因素分析时就不存在了。Schilling等[6]通过对2 608位老年人群的横断面研究发现TG升高与WML相关。Park等[8]也发现TG浓度升高可增加WML的患病风险。均与本研究一致。TG浓度升高导致WML的机制可能有：(1)炎症反应可能起到一个主要的中介作用。Ridker等[9]已证实TG水平与炎症标志物之间有重要联系。(2)TG水平升高可能导致血-脑屏障功能障碍，从而导致WML的发生[10]。(3)TG可影响小动脉的顺应性，从而导致脑白质长期灌注不足，引起WML。

本研究还发现HDL和ApoA-I浓度降低与WML有关，多变量Logistic回归分析显示, HDL和ApoA-I是WML的独立危险因素，且与WML严重程度相关。目前关于HDL及ApoA-I，ApoB/ApoA-I与WML的研究偏少，二者是脂蛋白的主要蛋白成分，比值公认是一种有效的心血管疾病预测指标，但有研究[11]与WML关系可能主要归因于apoA-I，本组研究也提示无意义。但Crisby 等[12]研究发现低水平的HDL可增加WML的严重性。Yin等[13]研究也发现在中老年人群中HDL、ApoA-I浓度降低与WML有关，认为两者可能是WML的独立危险因素。与本研究一致。ApoA-I是HDL的主要成分，二者主要具有抗动脉粥样硬化及抗炎症反应两大作用[14]。ApoA-I、HDL浓度降低导致WML的机制仍不清楚，可能的解释有：(1)脑淀粉样变性是WML的原因之一，而ApoA-I、HDL可以与β淀粉样蛋白结合，减少β淀粉样蛋白对神经的损伤[15]。(2)ApoA-I可以作用于ATP结合盒转运子A1，从而激活信号传导及转录激活因子，抑制炎症介质的释放[16]。(3)ApoA-I、HDL可导致动脉粥样硬化，也可能导致小动脉的硬化。

胆红素由血红素降解产生，是体内一种有效的抗氧化剂，抗炎剂，可抑制LDL氧化、防止动脉粥样硬化形成及脑梗死的发生。研究表明高胆红素水平与冠心病[17]，周围动脉闭塞性疾病和颈动脉粥样硬化下降有关[18]，但与WML的研究甚少。本研究发现，TBIL、DBIL、IBIL可能是WML的独立危险因素，且与WML严重程度相关。Li等[19]研究发现低水平胆红素可增加静止性脑梗死的患病率，多元回归分析显示较高的血清胆红素可降低静止性脑梗死的风险，并认为除传统的心脑血管危险因素之外，胆红素可作为静止性脑梗死的一种新的血生化指标。而静止性脑梗死与WML都属于脑小血管病变，二者具有类似的病理基础及发病机制。故推测胆红素导致WML的机制有：(1)胆红素具有强大的抗氧化作用，其可抑制氧化低密度脂蛋白的形成，减轻细胞损伤，减少斑块形成，从而减缓动脉粥样硬化的发生。(2)胆红素具有抗炎症、抗补体作用，可使炎症反应清除加快。(3)Kundur等[20]研究认为,胆红素可抑制血小板的活化，从而抑制血栓形成，避免血管闭塞。

综上所述，本研究发现血清TG水平升高，HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL水平降低与WML有关，其中HDL、ApoA-I、TBIL、DBIL、IBIL可能是WML的独立危险因素，且与WML严重程度相关，胆红素水平降低可作为WML的一种危险因素。本研究存在的不足之处是未区分脑室周围白质病变和深部WML，而二者与血清血脂及胆红素的关系可能不同，目前对于WML的研究广泛，但发病机制仍不清楚，仍需要进一步大样本的队列研究及随机对照试验来证实。