参芪地黄汤治疗M型磷酯酶A2受体抗体阳性特发性膜性肾病临床研究※

汪 蕾 赵文景 赵 静 段昱方 李 楠 蔡 朕

(首都医科大学附属北京中医医院肾病科，北京 100010)

成人肾病综合征最常见的肾脏病理类型为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)。既往IMN必须行肾穿刺活检确诊。目前，血清M型磷酯酶A2受体(PLA2R)抗体已作为IMN血清学标志物应用于临床，其与IMN符合率可达70%～80%[1]。临床中血清PLA2R抗体阳性的肾病综合征患者，很多未行肾穿刺活检，或存在肾穿刺的绝对或相对禁忌，若无其他可疑疾病的特殊提示，常常按照IMN治疗[2]。有研究显示，血清PLA2R抗体滴度的变化与IMN的病情及预后关系密切[3]。西医临床以血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类降压药为基础治疗，能收到30%～50%的部分或完全缓解[4]，必要时选择糖皮质激素联合免疫抑制剂[5]。2017-08—2019-05，我们在常规西医治疗基础上采用参芪地黄汤治疗PLA2R抗体阳性IMN患者30例，并与常规西药治疗30例对照，观察临床疗效及对血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、PLA2R抗体滴度的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例患者均为我院肾病科血清PLA2R抗体阳性IMN门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男13例，女17例；年龄27～67岁，平均(47.6±13.2)岁；病程3～16个月，平均(8.4±13.4)个月。对照组30例，男14例，女16例；年龄30～69岁，平均(46.6±12.9)岁；病程4～19个月，平均(9.2±10.8)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》[6]：①大量蛋白尿(24 h尿蛋白定量>3 500 mg)；②低白蛋白血症(血清白蛋白<30 g/L)；③水肿；④高脂血症。具备前2项必备条件，即可诊断为肾病综合征，并经组织病理学检查确定为IMN。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医内科常见病诊疗指南:西医疾病部分》[7]辨证为气阴两虚证。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②血清PLA2R抗体阳性，且滴度<1 000 U/mL；③24 h尿蛋白定量≤8 000 mg；④血肌酐≤265.2 μmol/L；⑤入组时未应用或已停用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂；⑥患者及家属同意，并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①临床或肾穿刺可以确定为非膜性肾病，或继发性膜性肾病，或合并其他病理类型；②合并严重感染、严重营养不良、急性肾衰竭、血栓栓塞类并发症；③存在应用ACEI/ARB禁忌证：肾动脉狭窄、高钾血症、孤立肾等；④伴有严重心脑血管疾病、严重肺病、造血系统异常等，精神疾病者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规对症治疗，包括：①常规抗凝、控制血脂等基础治疗；②应用足量福辛普利钠片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H19980197)或氯沙坦钾片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字H20030654)控制蛋白尿，同时要求血压控制在140/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)以内。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予参芪地黄汤治疗。药物组成：生黄芪20 g，党参15 g，熟地黄15 g，山药15 g，山茱萸15 g，茯苓20 g，牡丹皮10 g，泽泻10 g。兼瘀血阻滞者加丹参20 g、三棱15 g、莪术10 g；兼湿热者加薏苡仁20 g、桃仁10 g、杏仁9 g；兼水湿证加桑白皮20 g、大腹皮15 g、车前子15 g；兼痰浊者加陈皮10 g、法半夏9 g、竹茹15 g。临床加药不超过5味中药。日1剂，水煎取汁200 mL，分早、晚2次餐前温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗24周。

1.4 观察指标 ①2组分别于治疗前及治疗8、16、24周后清晨空腹取静脉血，收集24 h尿液。采用AU5811全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测血清白蛋白、24 h尿蛋白定量；采用酶联免疫吸附法检测血清PLA2R抗体，试剂盒购自欧蒙医学诊断(中国)有限公司。②2组治疗前后比较中医证候评分变化。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，对疲倦乏力、食少纳呆、少气懒言、水肿、口干、手足心热、目睛干涩按轻重程度分别记为1分(轻度)、2分(中度)及3分(重度)，无症状记0分，比较2组治疗前后各中医证候评分变化。

1.5 疗效标准 临床缓解：24 h尿蛋白定量≤500 mg,血清白蛋白正常或接近正常(血清白蛋白≥35 g/L)；基本缓解：24 h尿蛋白定量<1 000 mg,血清白蛋白显著改善；部分缓解：24 h尿蛋白定量、血清白蛋白有改善；无效：24 h尿蛋白定量及血清白蛋白无明显改善[9]。

2 结 果

2.1 2组病例完成情况 治疗组中要求应用糖皮质激素及免疫抑制剂2例，实际完成28例。对照组中要求应用糖皮质激素及免疫抑制剂1例，出现急性肾衰竭1例，自动退出2例，实际完成26例。

2.2 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后血清白蛋白、24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度比较 见表2。

表2 2组治疗前后血清白蛋白、24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度比较

由表2可见，治疗8、16、24周2组血清白蛋白均较本组治疗前升高(P<0.05)，24 h尿蛋白定量均降低(P<0.05)，治疗组PLA2R抗体滴度降低(P<0.05)；治疗24周对照组PLA2R抗体滴度降低(P<0.05)。治疗16、24周治疗组血清白蛋白均高于对照组同期(P<0.05)，治疗8、16、24周治疗组24 h尿蛋白定量、PLA2R抗体滴度均低于对照组同期(P<0.05)。

2.4 2组入组时血清PLA2R抗体滴度≤300 U/mL患者治疗前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度比较 见表3。

表3 2组入组时血清PLA2R抗体滴度≤300 U/mL患者治疗前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度比较

由表3可见，入组时血清PLA2R抗体≤300 U/mL的患者中，治疗8、16、24周2组24 h尿蛋白定量均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组24 h尿蛋白定量低于对照组同期(P<0.05)。治疗8、16、24周治疗组PLA2R抗体滴度降低(P<0.05)；治疗16、24周对照组PLA2R抗体滴度降低(P<0.05)，治疗8周后治疗组PLA2R抗体滴度低于对照组同期(P<0.05)。

2.5 2组入组时血清PLA2R抗体滴度>300 U/mL患者治疗前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度比较 见表4。

表4 2组入组时血清PLA2R抗体滴度>300 U/mL患者治疗前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度比较

由表4可见，入组时血清PLA2R抗体>300 U/mL的患者中，治疗16、24周治疗组24 h尿蛋白定量、PLA2R抗体滴度均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗24周对照组24 h尿蛋白定量、PLA2R抗体滴度均降低(P<0.05)。治疗后2组组间24 h尿蛋白定量、PLA2R抗体滴度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 2组治疗前后中医证候评分比较 见表5。

表5 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表5可见，治疗组治疗后疲倦乏力、食少纳呆、少气懒言、水肿、口干、手足心热评分较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组治疗后疲倦乏力、食少纳呆、口干、目睛干涩评分较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗组治疗后各项中医证候评分均低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

成人肾病综合征最常见的病理类型除IMN外，少见如微小病变性肾病、系膜增生性肾小球肾炎等原发性肾病综合征病理类型，继发性肾病综合征的常见病因有糖尿病、肿瘤、肝病等，但对于PLA2R抗体阳性的成人肾病综合征还是考虑IMN可能性最大。既往对于IMN需要通过肾穿刺活检来明确诊断，特发性IMN肾穿病理组织在光镜下特殊表现为肾小球的弥漫性基底膜增厚，而无显著的细胞增生，免疫荧光提示免疫球蛋白G(IgG)和补体3(C3)在基底膜弥漫沉积，而电镜表现为基底膜外侧上皮下电子致密物沉积，并在沉积物之间存在细胞外基质增生[10]。目前，随着研究不断进展，血清PLA2R抗体作为IMN的血清学标志物已被临床所接受，很多临床表现为肾病综合征但未行肾穿刺活检而血清PLA2R抗体阳性的病例，可推断其肾脏病理为IMN，有文献报道符合率较高可达70%～80%[11]。临床通过PLA2R阳性推断为IMN的患者按照规范治疗，其预后基本与经过肾穿刺活检证实的IMN患者预后相似,无论是否行肾穿刺活检[12]。对于IMN的治疗，西医一般以ACEI和(或)ARB类药物进行基础治疗，如24 h尿蛋白定量控制不佳，则考虑糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗[5]。而糖皮质激素、免疫抑制剂存在较多副作用，ACEI和(或)ARB治疗能力有限，临床很多患者寻求中医药治疗。

IMN属中医学“水肿病”范畴，《内经》称为“水”。《灵枢·水胀》对其症状进行了描述：“水始起也，目窠上微肿，如新卧起之状，其颈脉动，时咳，阴股间寒，足胫肿，腹乃大，其水已成矣。以手按其腹，随手而起，如裹水之状，此其候也。”水肿是全身气化功能障碍的一种表现，涉及脏腑较多，但病本在肾。外邪侵袭、起居失常、饮食劳倦内伤等均可导致肺失通调，脾失健运，肾失开阖，至膀胱气化失司，水液停聚溢于肌肤，发为水肿。“邪之所凑，其气必虚”，因IMN病程较久，或反复发作，引起脾肾气虚可见疲倦乏力、少气懒言、水肿，脾胃运化无力出现食少纳呆，气虚无以化生阴精，阳损及阴，导致气阴两虚，出现口干、手足心热、目睛干涩等症状。治疗原则为滋肾利水，健脾益气。中医药于治疗IMN有一定的优势，参芪地黄汤是由“六味地黄丸”衍生出来的变方，最早出自于清·沈金鳌《杂病源流犀烛》，主要功效为益气滋阴，其组方以六味地黄丸滋补肝肾之阴，加党参、黄芪补脾胃之气，并随症加减。方中黄芪性微温，入脾、肺经，益气升阳固表，利水消肿；党参补中益气；熟地黄补血养阴，填精益髓；山药健脾，益肾固精；山茱萸补益肝肾，涩精止泻；茯苓、泽泻、牡丹皮健脾利水化湿。诸药合用，共奏养阴滋肾、益气健脾之功效。现代药理研究显示，黄芪具有利尿作用,且能增加肾血流，扩张血管，改善微循环，保护肾小球基底膜电荷屏障和机械屏障，从而减少尿蛋白排泄[13]；肾缺血-再灌注损伤(IRI)是导致急性肾衰竭、创伤等疾病发病和死亡的主要原因，党参能够改善肾IRI[14]；参芪地黄汤能减少尿蛋白、足突融合和IgA沉积，改善肾组织系膜增生，其作用机制可能与调节足细胞相关因子的表达有关[15]。参芪地黄汤在肾病应用广泛，有文献报道其对IgA肾病、糖尿病肾病、高尿酸肾病、高血压肾损害等均疗效显著[16-17]。因此，对于表现为蛋白尿，同时又辨证为气阴两虚为主证的诸多肾脏疾病，参芪地黄汤均可作为首选方。且既往临床观察发现，参芪地黄汤治疗肾病综合征肾穿刺活检表现为IMN，无论是对24 h尿蛋白定量还是血清白蛋白的改善均疗效显著，并且对于水肿、乏力、口干等症状的改善优于西药治疗[18]。

本研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)，在中医证候改善方面，治疗组改善情况均优于对照组(P<0.05)。可见参芪地黄汤能有效改善患者临床症状，提高疗效。

有文献报道，血清PLA2R抗体不仅是临床诊断IMN的血清学标记物，同时其滴度与预后密切相关，血清PLA2R抗体滴度越高，缓解的可能性越小，预后越差[3]。因此，本研究选择血清PLA2R抗体滴度≤1 000 U/mL的患者入组，同时排除24 h尿蛋白定量过高的患者，并定期监测各项指标，避免在临床观察期间出现严重并发症。本研究结果显示，2组治疗后24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及血清PLA2R抗体滴度较治疗前均改善(P<0.05)，而对照组血清PLA2R抗体滴度改善较晚，提示治疗组整体预后可能优于对照组。通过对入组时不同滴度的血清PLA2R抗体滴度进行分别统计，我们发现血清PLA2R抗体滴度≤300 U/mL的患者，虽然2组治疗后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度较治疗前均有改善(P<0.05)，但治疗组改善情况明显优于对照组(P<0.05)，且病情改善较早，充分体现了参芪地黄汤治疗的优势。对于血清PLA2R抗体滴度>300 U/mL的患者，虽然治疗组24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗体滴度改善早于对照组，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。可见，ACEI和(或)ARB类药物对于IMN 24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的改善有肯定的效果，但疗效有限，这与文献所报道相一致[3]，并且对血清PLA2R抗体滴度偏高的患者疗效差、起效慢。而参芪地黄汤对患者的病情改善无论血清PLA2R抗体滴度的高低均有明显的积极作用。同时，通过本研究观察发现，血清PLA2R抗体与病情的预后相关，与文献[3]报道基本一致。

综上所述，参芪地黄汤治疗血清PLA2R抗体阳性IMN疗效确切，能有效降低尿蛋白，升高血清白蛋白，改善临床症状。其疗效机制有待进一步研究。由于本研究观察时间有限，从目前结果看来，参芪地黄汤可能对于血清PLA2R抗体滴度≤300 U/mL的患者治疗效果更好，但对于血清PLA2R抗体滴度较高的患者应用中医药治疗的效果如何，需要进一步观察。