基于数据挖掘的《中华医典》治疗溃疡性结肠炎组方规律研究

李鹏帆　罗月　张玉丽　王雪莹　陈侃俊　顾思臻　窦丹波

[摘要] 目的 探讨《中华医典》中可治疗溃疡性结肠炎方剂的用药特点及其规律。 方法 基于中医传承辅助平台，分析《中华医典》中治疗“痢疾”“肠澼”“滞下”“大瘕泄”的药物频数、药物性味归经、关联规则、处方规律、核心药物组合等。 结果 341份处方中涉及200味中药，其中以当归、黄连、甘草、木香、白芍、茯苓为主。性味归经中性温、味苦、味辛的药物使用频次最高，性寒、味甘的药物次之;归于脾经的药物使用频次最高，归于胃经的药物次之。支持度≥34的药物组合为49组;核心药物组合10组;产生的新处方5张。 结论 通过中医传承辅助平台在一定程度上揭示了《中华医典》中可治疗溃疡性结肠炎的处方用药规律，有助于提高溃疡性结肠炎的中医治疗效果。

[关键词] 中医传承辅助平台;溃疡性结肠炎;中华医典;组方规律

[中图分类号] R256.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（c）-0143-04

[Abstract] Objective To explore the characteristics and regularity of prescriptions for the treatment of ulcerative colitis in Chinese Medical Code. Methods Based on the traditional Chinese medicine inheritance support system， the drug frequency， drug properties and taste menstruation， association rules， prescription rules， core drug combinations in the treatment of “dysentery”， “intestinal dysentery”， “stagnation” and “diarrhea” in Chinese Medical Code were analyzed. Results Among the 341 prescriptions， 200 Chinese herbs were involved， including Radix Angelicae Sinensis， Rhizoma Coptidis， Radix Glycyrrhizae， Radix Aucklandiae， Radix Paeoniae Alba， and Poria. The drugs with neutral temperature， bitter taste and pungent taste were the most frequently used， followed by those with cold nature and sweet taste， those attributed to the spleen meridian were the highest， and those attributed to the stomach meridian were the second. The drug combinations with support ≥34 were 49 groups， the core drug combinations were 10 groups， and 5 new prescriptions were produced. Conclusion Through the traditional Chinese medicine inheritance support system， the prescription medication law of ulcerative colitis in Chinese Medical Code can be revealed to a certain extent， which is helpful to improve the curative effect of traditional Chinese medicine in the treatment of ulcerative colitis.

[Key words] Traditional Chinese medicine inheritance support system; Ulcerative colitis; Chinese Medical Code; Prescription law

潰疡性结肠炎（UC）是一种累及结直肠黏膜的慢性非特异性炎症[1]，临床表现为腹泻、腹痛、里急后重、黏液血便[2]，具有病程长、反复发作的特点[3]，然而病因及发病机制尚不明确[4]。目前认为UC是由遗传、环境、感染、心理、肠黏膜屏障功能缺陷等多种因素相互作用所致的肠道黏膜免疫功能失调的复杂结果[5]。UC目前治疗方式是氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及肿瘤坏死因子拮抗剂等抗免疫炎症药物[6]，但存在机会性感染、骨髓抑制、诱发肿瘤等严重副作用[7]。而类似骨髓干细胞移植、粪菌移植[8]等全新的治疗手段多仅在临床起步阶段，价格昂贵且疗效欠稳定。中医药治疗UC有其特有的优势，越来越受到医学界的关注，UC中医辨属“痢疾、肠澼、滞下、大瘕泄”范畴。本研究基于中医传承辅助平台软件（V2.5），从《中华医典》（第5版）数据库[9]中筛选相关方剂，运用频次统计、关联规则、熵层次聚类等数据挖掘方法，探索其组方规律，以期为UC的临床治疗及新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源

所有处方来自于《中华医典》（第5版）[9]电子版中收录的医案。

1.2 处方筛选

纳入所有与“痢疾”“肠澼”“滞下”“大瘕泄”相关医案中的处方;排除无具体药物组成、记录不全、内容重复的方剂。

1.3 处方录入及核对

对参与本研究的所有人员统一进行中医传承辅助平台（V2.5）软件操作培训，由两人录入数据库，第三人审核。

1.4 数据分析

运用中国中医科学院中药研究所和中国科学院自动化所联合开发的中医传承辅助平台（V2.5），选择“方剂统计”模块，统计药物的“四气”“五味”“归经”;选择“方剂分析”模块，进行各药物频次统计、组方规律分析和新方分析。

2 结果

2.1 用药频次

本研究共纳入341首方剂，共计药物200种，运用“频次统计”功能得到用药频次≥34的药物共24种。根据《中药学》[10]教材，对纳入的药物进行分类（表1），排名前24味的中药中，补虚药（当归、甘草、白芍、白术、人参、阿胶）使用频次652，行气药（木香、陈皮、枳壳）使用频次285，清热药（黄连、黄芩）使用频次222，温里药（干姜、附子）使用频次123，收涩药（赤石脂、肉豆蔻、诃子）使用频次119，利水渗湿药（茯苓）使用频次106。结果表明补虚药、行气药及清热药在UC的治疗中应用较为广泛。

2.2 药物性味归经

对所有纳入方剂中药物的四气、五味、归经进行统计。性温（1377次）、味苦（1477次）、味辛（1332次）的药物使用频次最高，性寒（742次）、味甘（1176次）的药物次之;归于脾经（2005次）的药物使用频次最高，归于胃经（1443次）的药物次之。

2.3 组方配伍与规律分析

应用“关联规则”模块进行分析，设置支持度为10%，个数为“34”，同时将置信度设置为“0.6”，得到常用药对及组合49种（表2）。运用“复杂系统熵聚类”分析模块，将相关度设置为“5”，惩罚度设置为“2”，得出3～4味药的核心组合共10个（表3）。同时，将支持度个数调整为“27”“41”（其支持度分别为8%、12%），各核心药物之间关联的“网络化展示”见图1。由此可见，随着支持度的增加，核心药物越来越凸显。

2.4 治疗UC的新处方分析

在得出的核心组合基础上，进一步运用熵层次聚类算法，得出用于新方聚类的组合，再进一步聚合成的新处方共计5个（表4）。新处方的药物网络图见图2。

3 讨论

本研究发现，历代医家多用清热、行气、补虚之品，反映了UC的主要病因病机可能是热盛、气滯兼有气血亏虚。其中用药频次排名前五的有三味药（当归、甘草、白芍）为补益之品，提示UC易伤及正气，祛邪的同时务必顾护正气。与《张氏医通·痢》中“因于湿热者，去其湿热……皆是常法。独怪世之病痢者，十有九虚”之论不谋而合，皆重视“补虚不助邪，祛邪不伤正，扶正与祛邪兼顾”的基本原则。由药物性味归经分析发现，使用入脾胃二经的药物最为常见，“脾胃乃后天之本，气血生化之源”，这也与补虚类药物使用频次最高相合。本研究中核心药物组合中也多为清热、利湿、补虚之品单用或联用，如温中涩肠止痢的桃花汤化裁（赤石脂、干姜、白芍），清补共进的三黄人参汤化裁（黄芩、大黄、人参），补益收涩止痢为主的六味地黄汤化裁（熟地黄、山药、山茱萸、五味子），清热化湿凉血为主，并佐以养血的地榆黄连散（地榆、黄连、木香、当归）等，皆体现了“清补并用，随证侧重”的遣方用药特点。

通过熵层次聚类算法得出的新方所主的中医证候各异。新方中的组合1主要由温中养血之品组成，白芍、当归为当归芍药散中养血补虚之君药，配以干姜、赤石脂，取温中涩肠的桃花汤之意。方中半夏有燥湿和胃之功，佐白芍酸甘敛阴，使半夏燥湿而不伤阴，且方中虽为干姜，亦可稍减半夏之毒，助半夏燥湿之用。用于UC湿滞胃肠兼有寒象或血虚之象较宜。现代药理研究表明，当归芍药散能明显降低血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，从而减轻UC患者的炎性反应[11]。白芍中的芍药苷可能通过抑制巨噬细胞中NLRP3蛋白及白介素-1β（IL-1β）的释放，进而改善UC肠系膜及结肠组织中的病理症状[12]。干姜中的姜酚类化合物和水溶性成分具有镇痛抗炎作用[13-14]，干姜醚和水提物有抑制溃疡形成的作用[15]，水提物可抑制血小板聚集，对抗血栓形成，挥发油可有效促进伤口血液循环，缩短创面愈合时间[16]，并增强内源性凝血功能[17]。新方组合2主要由三黄汤之大黄、黄芩二味荡涤湿热，辅以茯苓淡渗利湿，加强利湿之力，佐以人参补虚，防止大黄黄芩荡涤之力太过，伤及正气。方中药物虽仅四味，但处处体现着“祛邪不伤正”用药原则。一般用于湿热较重，或热重于湿，或伴有大便秘结之人。现代实验研究发现[18-19]，大黄酸可调节肠道菌群，主要通过增加乳酸杆菌的丰度，降低肠道内尿酸水平，以抑制肠道渗漏、修复肠道屏障，进而抑制炎症的发生与发展。新方组合3可视为六味地黄汤化裁，方中包含六味地黄汤中并补肝脾肾三阴之佳品（熟地黄、山茱萸、山药），五味子味酸甘，酸甘化阴，可助补虚养阴之功，芡实味甘、涩，性平，入脾肾二经，与五味子同用，共奏收敛固涩之功，阴液固则津血生，对于有明显阴血亏虚之人皆可加用。现代实验研究表明，五味子甲素能抑制炎性因子一氧化氮、IL-6及TNF-α的产生[20]。五味子乙素可能通过上调结肠组织中叉头样转录因子3（FoxP3）的表达、降低维甲酸相关孤核受体γt表达，进而改善结肠组织溃疡，抑制肠道炎性反应[21]。新方组合4偏于利湿，用于湿滞大肠兼有热象之人较宜，而新方组合5则用于内热不宣或有便血之人较为合适，临床中可辨证使用。这些新处方对新药的研发可能有一定的启示作用。

[参考文献]

[1]  Greuter T，Navarini A，Vavricka SR. Skin manifestations of inflammatory bowel disease [J]. Clin Rev Allergy Immunol，2017，53（3）：413-427.

[2]  Ouyang Q. Advance in treatment of refractory inflammatory bowel disease [J]. Chin J Dig，2009，29（11）：783-786.

[3]  Ungaro R，Mehandru S，Allen PB，et al. Ulcerative Colitis [J]. Lancet，2017，389（10080）：1756-1770.

[4]  Ordás I，Eckmann L，Talamini M，et al. Ulcerative colitis [J]. Lancet，2012，380（9853）：1606-1619.

[5]  甄建华，黄光瑞.溃疡性结肠炎病因和发病机制的现代医学研究进展[J].世界华人消化杂志，2019，27（4）：245-251.

[6]  中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）[J].中华消化杂志，2018，38（5）：292-311.

[7]  Guo BJ，Bian ZX，Qiu HC. Biological and clinical implications of herbal medicine and natural products for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Ann N Y Acad Sci，2017，1401（1）：37-48.

[8]  高旭东，谭静范，张莉.溃疡性结肠炎的中医治疗进展[J].当代医学，2017，23（33）：175-177.

[9]  裘沛然，邓铁涛，王永炎.中华医典[M/CD].长沙：湖南电子音像出版社，2014.

[10]  朱国福.中药学[M].北京：清华大学出版社，2012.

[11]  曲玉梅，王晓婷，庄颖梅，等.当归芍药散治疗溃疡性结肠炎的临床研究[J].临床心身疾病杂志，2015，21（Z1）：256-257.

[12]  刘琦，罗霞，罗爽，等.芍药苷通过抑制NLRP3炎症小体治疗溃疡性结肠炎小鼠的研究[J].中药新药与临床药理，2018，29（4）：409-414.

[13]  王文心.干姜的化学、药理及临床应用特点分析[J].中医临床研究，2016，8（6）：146-148.

[14]  惠陈敏，唐金婧，唐金涛，等.干姜及其提取物抗消化性溃疡的研究进展[J].吉林医药学院学报，2019，40（3）：218-221.

[15]  张明发，沈雅琴，朱自平，等.干姜温中止痛作用研究[J].西北药学杂志，1996（4）：186-189.

[16]  龙全江，徐雪琴.干姜化学成分、药理作用及加工炮制研究文献分析[J].现代中药研究与实践，2015，29（1）：82-83.

[17]  许青媛，于利森，张小利，等.干姜及其主要成分的抗凝作用[J].中国中药杂志，1991（2）：112-113.

[18]  吳佳伟.基于肠道菌群以及肠道屏障完整性探讨大黄酸治疗结肠炎症的作用机制[D].南京：南京中医药大学，2019.

[19]  王玉，杨雪，夏鹏飞，等.大黄化学成分、药理作用研究进展及质量标志物的预测分析[J].中草药，2019，50（19）：4821-4837.

[20]  梁晗业，徐志立，陶小军，等.五味子甲素对小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用[J].中药药理与临床，2017，33（3）：38-42.

[21]  陈玲玲，陈熔杰.五味子乙素对溃疡性结肠炎模型大鼠的干预及作用机制研究[J].中国药师，2018，21（11）：1941-1945.

（收稿日期：2019-12-09  本文编辑：李亚聪）