不同剂量盐酸氨溴索治疗婴幼儿百日咳前瞻性多中心临床研究

周晓华，杨奕校，林广裕，林创兴，蔡晓莹，张丹桂，张旭东，连楚南，郭佳群，谢 鹤，陈敬贤

(1.汕头大学医学院第二附属医院儿科，广东 汕头 515041；2.汕尾市第二人民医院儿科，广东 汕尾 516600；3.汕头大学医学院第一附属医院儿科，广东 汕头 515041；4.潮州市人民医院儿科，广东 潮州 521000；5.潮州市中心医院儿科，广东 潮州 521000；6.广州金域医学检验中心，广东 广州 510330)

百日咳是由百日咳鲍特菌感染引起的一种传染性极强的急性呼吸道传染病[1]，主要通过呼吸道传播，家庭内传播尤其明显。近20年来，许多国家百日咳的发病率出现回升，并有局部暴发的报道，在许多疫苗覆盖率高的国家出现了“百日咳再现”[2-3]。然而现有的国内外百日咳指南及专家共识对改善急性期痉挛性咳嗽症状均未有有效治疗方法[4]。盐酸氨溴索注射液通过调节呼吸道浆液和黏液的分泌，使纤毛摆动频率及强度增加，促进痰液排出[5]。因此常规应用于咳嗽的治疗[6]。我们既往观察发现常规剂量盐酸氨溴索对百日咳痉挛性咳嗽的缓解不佳，而应用大剂量盐酸氨溴索可获得良好效果。本研究联合5家医院应用大剂量盐酸氨溴索治疗婴幼儿百日咳的痉挛性咳嗽，进一步验证大剂量盐酸氨溴索治疗婴幼儿百日咳的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为开放性、前瞻性、非随机的多中心临床研究。研究协作单位：汕头大学医学院第二附属医院、汕尾市第二人民医院、汕头大学医学院第一附属医院、潮州市人民医院、潮州市中心医院。本研究获得各协作单位医学伦理委员会审核批准，中国临床试验中心网站登记注册号：ChiCTR1800019546，所有患儿家属均知晓本研究情况并签署知情同意书。

选取2018年10月至2019年3月潮汕地区5家医院的百日咳患儿作为研究对象。收集百日咳核酸PCR阳性确诊且年龄＜1岁的百日咳患儿共64例，其中男40例，女24例；平均(5.28±4.96)月龄，所有患儿均取鼻咽拭子送至广州金域医学检验中心进行百日咳核酸PCR检测。纳入标准：(1)符合《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》[1]的诊断标准；(2)处于痉挛性咳嗽期；(3)且月龄＜12月，男女不限；(4)同意按照研究方案的要求配合用药。排除标准：(1)病程为卡他期或恢复期；(2)严重呼吸衰竭，需机械通气；(3)先天性心脏病；(4)中枢神经系统感染；(5)严重肾功能不全；(6)严重营养不良；(7)合并恶性肿瘤；(8)对研究药品或其制剂成分过敏。

1.2 研究方法

根据患儿父母意愿分为对照组(26例)和观察组(38例)。所有入组患儿均按《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》[1]予阿奇霉素(10 mg/kg，1次/d，口服3 d)抗感染及雾化、吸痰、拍背等对症治疗。对照组按照药物说明书加用常规剂量盐酸氨溴索(沐舒坦，上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，规格2 mL/15 mg)，7.5 mg，2次/d。观察组参考药物说明书中大剂量盐酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)应用治疗婴儿急性呼吸窘迫综合征，加用盐酸氨溴索10 mg/kg，2次/d。盐酸氨溴索均加入到葡萄糖注射液中，静脉点滴使用2周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

记录患儿每日痉挛性咳嗽发作频次及每次痉挛性咳嗽声数、住院期间痉挛性咳嗽持续时间、住院时间、与药物相关的不良反应等。治疗前后进行血、尿常规和肝肾功能检测。疗效判定标准：有效，患儿每24 h痉挛性咳嗽发作频次减少50%以上；无效，患儿每24 h痉挛性咳嗽发作频次减少小于50%。总有效率=有效例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理分析。计量资料以±s表示，组间比较使用独立样本t检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较使用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿一般资料比较

2组患儿的一般资料及治疗前病情情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

2.2 2组患儿临床疗效比较

2组患儿在治疗48 h、72 h、1周时，观察组的治疗有效率高于对照组，差异均有统计学意义(P值分别为0.045、0.035、0.033)，见表2，但2组患儿痉挛性咳嗽持续时间、住院时间及出院前总有效率差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表3。2组患儿均未出现反复呼吸暂停、低氧血症、呼吸衰竭、肺不张、百日咳脑病等重症百日咳表现。2组患儿出院2周内各有1例因咳嗽加重再次入院治疗。

表1 2组患儿一般资料比较

表2 2组患儿痉挛性咳嗽治疗有效率比较 [例(%)]

表3 2组患儿治疗情况比较

2.3 不良反应情况

观察组中有2例患儿出现轻度腹泻，予调理胃肠道功能对症处理后均好转出院。治疗前后2组患儿血、尿常规及肝肾功能检测均未见异常。

3 讨论

近年来由于无细胞疫苗功效逐渐减弱、百日咳传播方式转变、百日咳杆菌变异及对大环内酯类抗生素耐药等，全球儿童百日咳发病率逐年升高[7-9]。Yeung等[10]估计2014年全球5岁以下儿童中有2 410万例百日咳病例，其中160 700例因百日咳死亡。当前世界范围的百日咳再现[11]已成为国际学术界关注的公共卫生事件。百日咳杆菌致病机制在于破坏呼吸道上皮细胞的柱状纤毛，使呼吸道炎症所产生的黏稠分泌物排除障碍，滞留的分泌物不断刺激呼吸道末梢神经引起痉挛性咳嗽，直至分泌物排出为止[12]，当分泌物排出不净，频繁痉挛性咳嗽可导致不同程度的呼吸道阻塞，以至引起肺不张、肺气肿、支气管扩张剂感染等肺部相关并发症[13-14]。然而现有的国内外的最新百日咳诊治指南及专家共识所推荐的治疗方法均指出，一线用药大环内酯类抗生素如果非在卡他期使用，只是降低其传染性，对缓解临床症状的效果并不理想，对改善急性期痉挛性咳嗽的症状尚无其他有效的治疗方法[1，4，15]。

盐酸氨溴索作为一种新型的黏液溶解剂，通过对糖蛋白中的多糖纤维发挥显著的裂解作用，有效作用于呼吸道分泌细胞，抑制酸性蛋白的合成，增加浆液分泌量，稀释痰液，从而使痰液呈稀薄状态，促进痰液的排出[16]。另外盐酸氨溴索可促进呼吸道纤毛恢复正常功能，增强呼吸道自净作用，有效降低黏液对患者呼吸道壁的黏附作用，促进患者痰液的咳出[17]。有研究表明大剂量盐酸氨溴索可抑制中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞向肺组织内流和聚集，从而减轻肺部炎症[18]。许多研究证实常规剂量的盐酸氨溴索仅具有化痰排痰作用，但加大剂量使其血药浓度达到一定的数值后，即发挥出特殊效能，从分子水平全面产生抗炎、抗氧化及促进肺表面活性物质生成并具有明显的剂量依赖性[19]。另外其药物说明书上有提到大剂量盐酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)治疗早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合征。付亚芳等[20]证实大剂量沐舒坦30 mg/(kg·d)联合经鼻持续气道正压通气治疗小儿重症肺炎疗效显著；李群等[21]证实机械通气联合大剂量盐酸氨溴索注射液(300 mg)治疗小儿急性肺损伤的疗效确切。本课题组于近期研究发现常规剂量对百日咳痉挛性咳嗽的缓解不佳，而应用大剂量盐酸氨溴索可获得良好效果，因此开展不同剂量盐酸氨溴索治疗婴幼儿百日咳，进一步验证其有效性及安全性。本研究中的64例患儿均已进入痉咳期，考虑到百日咳患儿的痰液黏稠，不易排出，故通过应用大剂量盐酸氨溴索，一方面稀释患儿的痰液黏稠度，另一方面盐酸氨溴索剂量上的增加促使纤毛摆动频率及强度增加，有利于纤毛的功能发挥，运输能力增强，痰液因而更易排出。本研究结果提示，观察组应用大剂量盐酸氨溴索治疗后，治疗48 h、72 h、1周时患儿痉挛性咳嗽较治疗前好转，其有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。但2组住院时间及痉挛性咳嗽持续时间差异均无统计学意义。可能因为百日咳自然病程需要经历三个阶段，使用大剂量盐酸氨溴索患者的临床症状显著减少，但其受损气道修复依旧需要较长时间，因此可能对总体治疗时间无显著影响，但对缓解患儿痉挛性咳嗽症状有明显改善。

综上所述，大剂量盐酸氨溴索对婴幼儿百日咳的痉挛性咳嗽有明显的辅助治疗作用，目前国内外暂无相关报告。本研究的局限性在于样本量偏少，也未设立空白对照组，因此最后结论还有待于进一步扩大样本量及增加空白对照组进一步验证。