喜炎平注射液治疗儿童病毒性肺炎有效性及安全性的Meta分析

★ 马明星 王雪峰 张秀英 李林峰 宋立超 冯欣然（.辽宁中医药大学 沈阳 003；.辽宁中医药大学附属医院 沈阳 003）

儿童病毒性肺炎系儿科常见病之一，多由于感染呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等所致。这些病毒除易损伤呼吸系统，还易侵入循环系统和中枢神经系统，如不及时控制其预后可对机体造成严重的伤害［1]。该病具有发病急骤、病情进展迅速等特点，临床多表现为发热、咳嗽、咳痰、喘息等症状，严重时可引发呼吸衰竭，进而危及患儿生命［2]，目前该病的发病率逐渐上升［3]。由于该病致病病毒种类较多、变异频繁、易产生耐药性，不能针对性的进行治疗，西医治疗抗病毒药物的副作用较多，故尚未形成统一的治疗方案［4-7]。病毒性肺炎属中医“风温肺热病”范畴，中医治疗宜清热解毒、宣肺化痰。

喜炎平注射液属于穿心莲的中药提纯剂，其主要成分是穿心莲内酯磺化物，具有疏风清热、凉血解毒的功效，可以抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节［8]。穿心莲内酯水溶性衍生物相关注射剂，在呼吸系统应用广泛，不仅对肺炎、支气管炎等常见疾病疗效确切，对哮喘、肺纤维化等病症也有一定的疗效［9]。同时因其剂型使用方便、见效快，故喜炎平注射液得到越来越多的重视。为进一步探究喜炎平注射液治疗儿童病毒性肺炎的有效性及安全性，故展开本研究，以期为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准①临床随机对照试验；②研究对象：明确诊断为儿童病毒性肺炎者，均符合《诸福棠实用儿科学》第7版制定的儿童病毒性肺炎诊断标准［10]。③干预措施：试验组采用喜炎平注射液静脉注射治疗，对照组采用利巴韦林注射液静脉注射治疗，间均衡性较好，有可比性。④没有合并疾病；疗效评价主要结局指标包括：总有效率（痊愈率+显效率+有效率）、住院时间、不良反应情况；次要结局指标包括：退热时间、咳嗽消失时间、气促消失时间、肺部啰音消失时间、胸片炎症吸收时间及血清炎性因子水平分析。

1.2 排除标准①动物实验或综述等非临床研究文献；②重复发表的文献及无法提取相关数据；③联合采用其它药物治疗；④非静脉注射给药。

1.3 检索策略计算机检索CNKI、VIP 、CBM、Wanfang Data、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library，检索时限均为建库至2019年5月1日。同时，手工检索纸质期刊及会议论文等未发表的灰色文献，以补充获取相关文献。检索式为“喜炎平”AND“病毒性肺炎”OR“呼吸道合胞病毒肺炎”OR“腺病毒肺炎”OR“流感病毒肺炎”OR“博卡病毒肺炎”OR“偏肺病毒肺炎”； 外文检索词为“Xiyanping”“viral pneumonia”“RSV pneumonia”“adenovirus pneumonia”“influenza virus”“boca virus pneumonia”“Partial pulmonary virus”。

1.4 文献筛选和资料提取由2名研究员独立进行文献检索，根据纳入及排除标准，逐步筛选文献，并进行资料提取。如遇分歧则进行讨论或由第三方仲裁。采用NoteExpress软件进行文献查重与去重，再依次通过阅读题目、摘要及全文，确定最终纳入文献。使用Excel软件设计资料提取表，提取内容主要包括：①基本信息：研究题目、第一作者、时间、样本量等；②研究设计类型、研究对象基本特征；③干预措施；④结局指标；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价文献质量由2名评价员按照 Cochrane 协作组制定的偏倚风险评估标准进行评价［11]。

1.6 统计方法采用 Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）表示，计量资料采用均数差（MD）表示，效应量采用95%CI表示。采用 Cochrane I2检验进行异质性分析，纳入结果异质性较小（I2≤50%，P＞0.1）时采用固定效应模型分析；反之，存在显著异质性且分析临床及方法学无明显差异时，则采用随机效应模型分析。对于不能合并的资料，用定性描述。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索搜索相关数据库检出257篇文献，经过去重、阅读题目、摘要和全文后排除不符合纳入标准的文献，最后纳入23个随机对照试验，共2150例。见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究基本特征及文献质量评价纳入23篇文献［12-34]共2150例患者。干预措施分别为喜炎平注射液和利巴韦林注射液；纳入文献仅有6篇提及具体随机方法，所有文献均未提及随机化隐藏、是否盲法等方面，方法学质量较低。纳入研究基本特征见表1，偏倚风险评价见图2。

图2 纳入文献风险偏倚评价

2.3 Meta分析

2.3.1 主要结局指标

2.3.1.1 总有效率 共纳入22个研究，共1990例患者。其中试验组1022例，对照组968例。经异质性检验分析（P=0.008，I2=45%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示［RR=1.24，95%CI（1.19，1.29），P＜0.00001]，提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎总有效率更高。见图3。

图3 总有效率的Meta分析森林图

表1 纳入研究基本特征

2.3.1.2 住院时间 共纳入11个研究，共906例患者，其中试验组454例，对照组452例。经异质性检验分析（P＜0.00001，I2=94%），可采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计 学 意 义［MD=-2.50，95%CI（-2.95，-2.04），P＜0.00001]，提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎能显著缩短住院时间。见图4。

图4 住院时间的 Meta 分析森林图

2.3.1.3 不良反应发生率 共14个研究报道不良反应发生情况，因1个研究［31]不良反应描述不准确无法统计故去除，对其余研究的不良反应发生情况做meta 分析。纳入13各研究，共1102例患者。经异质性检验分析（P=0.93，I2=0），可采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［RR=0.38，95%CI（0.22，0.65），P=0.004]，提示相比于利巴韦林治疗小儿病毒性肺炎，喜炎平治疗可显著降低不良反应的发生率。见图5。

图5 不良反应情况的Meta分析森林图

2.3.2 次要结局指标

2.3.2.1 退热时间 共纳入16个研究，共1469例患者，其中试验组750例，对照组719例。经异质性检验分析（P＜0.00001，I2=85%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计 学 意 义［MD=-0.97，95%CI（-1.14，-0.81），P＜0.00001]，提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎能显著缩短退热时间。见图6。

2.3.2.2 咳嗽消失时间 共纳入17个研究，共1754例患者，其中试验组804例，对照组770例。经异质性检验分析（P＜0.00001，I2=90%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［MD=-1.55，95%CI（-1.87，-1.24），P＜0.00001]，提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎能显著提高止咳速度。见图7。

图7 咳嗽消失时间的 Meta 分析森林图

2.3.2.3 气促消失时间 共纳入2个研究，共290例患者，其中试验组160例，对照组130例。经异质性检验分析（P=0.19，I2=41%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［MD=-0.83，95%CI（-1.02，-0.63），P＜0.00001]，提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎能显著缓解气促症状。见图8。

图8 气促消失时间的 Meta 分析森林图

2.3.2.4 肺部啰音消失时间 共纳入17个研究，共1515例患者，其中试验组772例，对照组739例。经异质性检验分析（P＜0.00001，I2=90%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［MD=-1.35，95%CI（-1.60，-1.09），P＜0.00001]，提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎能显著缓解患儿体征。见图9。

图9 肺部啰音消失时间的Meta分析森林图

2.3.2.5 胸片炎症吸收时间 共纳入3个研究，共200例患者，其中试验组101例，对照组99例。经异质性检验分析（P=0.17，I2=43%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［MD=-1.17，95%CI（-1.39，-0.95），P＜0.00001]，提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎能显著加快肺部炎症吸收。见图10。

图10 胸片炎症吸收时间的Meta分析森林图

2.3.2.6 血清炎性因子水平分析 纳入2个研究中，分别对经药物治疗后血清炎性因子IL-6、IL-8及TNF-α水平进行比较。经异质性检验分析（I2=0），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，治疗后IL-6、IL-8及TNF-α水平如图10、11、12所示。分 别 为［MD=-7.91，95%CI（-10.05，-5.77），P＜0.00001]、［MD=-5.66，95%CI（-8.74，-2.59），P=0.0003]及［MD=-15.59，95%CI（-17.40，-13.78），P＜0.00001]，均具有统计学意义。提示相比于利巴韦林治疗，喜炎平治疗小儿病毒性肺炎能显著降低血清炎性因子水平，喜炎平能有效控制机体的炎性反应。见图11。

图11 治疗后IL-6、IL-8、TNF-α水平分析水平分析的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚分别以纳入文献的RR值为横坐标，以SE［log（RR）]为纵坐标，喜炎平注射液治疗儿童病毒性肺炎的疗效进行漏斗图分析，发现其显示不对称，提示可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。见图12。

图12 总有效率的漏斗图

3 讨论

3.1 研究结果分析及临床价值病毒性肺炎是由病毒感染后向下蔓延侵袭肺实质产生炎症，表现为肺功能障碍的疾病［35]。近年来，病毒性肺炎发病率逐渐升高，在儿童中以2岁以内的婴幼儿表现更为典型［36]。西药治疗本病常用利巴韦林等抗病毒药物，但临床发现此类药物治疗疗效不佳，且不良反应多。中医清热解毒类注射剂治疗本病有显著疗效，研究发现，喜炎平与炎琥宁、痰热清等相比，无论是总有效率还是退热止咳、消除肺部啰音方面，均以喜炎平疗效最好［37]。

本研究对喜炎平注射液治疗儿童病毒性肺炎的有效性及安全性进行Meta分析。共纳入23个研究，涉及2150例患者。Meta分析结果显示，喜炎平注射液与利巴韦林注射液治疗儿童病毒性肺炎相比，前者在有效性方面，可以显著提高总有效率，缩短住院时间，同时能有效改善患儿发热、咳嗽、气促等症状，缩短肺部啰音及胸片炎症吸收时间，降低血清炎性因子水平；在安全性方面，能显著降低不良反应发生率。病毒性肺炎患儿的临床症状，体征及理化检查的改变，说明喜炎平注射液应用于该病有更强的解热、止咳、抗炎作用。以上数据充分说明了喜炎平在治疗儿童病毒性肺炎中发挥良好的应用效果，这与谢辉辉等［38]的研究结果相似。

3.2 不良反应 本系统评价中14个研究记录不良反应，其中5篇报道两组均无不良反应发生。另有1篇不良反应描述不准确无法统计，最终统计不良反应共58例，利巴韦林组42例，喜炎平组16例。利巴韦林组出现腹泻4例，恶心呕吐8例，皮疹3例，贫血9例，实验室指标异常6例，未详细记录消化道症状7例，未详细记录过敏反应4例。喜炎平组出现恶心呕吐3例，未详细记录胃肠道反应1例，皮肤瘙痒2例，皮疹6例，未详细记录轻度过敏反应4例，其中1例有患儿有药物过敏史，其余均在减慢滴速及对症处理后不良反应消失。不同研究发现，喜炎平注射液存在皮肤及其附件、全身性、消化系统损害等不良反应［39-40]。本系统评价中出现的不良反应可能与患儿年龄及体质相关［41]，儿童多数脏器发育尚未成熟，对药物的吸收、分布、代谢及排泄容易产生影响［42]。

4 结论及展望

本系统评价证实了喜炎平注射液应用于儿童病毒性肺炎，其有效性及安全性均优于利巴韦林注射液，但本研究仍存在一定局限性：①方法学质量上，纳入的23篇文献中17篇未详细描述随机分组方法，仅有2篇采用正确的“随机数字表法”，另有4篇采用了不正确的“住院尾号的奇偶数”“就诊时间及病案号”及“住院次序”的随机方法，易导致选择性偏倚；且所有研究均未提及分配隐藏和盲法，易导致选择性和实施偏倚。②纳入本研究的部分文献未对试验患儿的性别、药物生产厂家进行详细统计或描述，易造成选择性偏倚。③纳入的各研究采用的药物剂量、频率、疗程不同，可能对结局稳定性产生影响；④纳入的文献少数未记录试验中的不良事件，故本研究中的安全性评价结果可能存在偏倚。

综上所述，通过对目前喜炎平注射液治疗儿童病毒性肺炎的文献进行Meta分析，进一步证实了喜炎平注射液治疗儿童病毒性肺炎具有良好的有效性及安全性，值得临床推广。