17α-羟基黄体酮合成方法

陈 凯，方从申，潘建洪，吴天飞，张钟鑫

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州317016）

17α-羟基黄体酮（17α-hydroxyprogeste rone），其结构式为：

17α-羟基黄体酮是一种制备甾体激素的重要中间体，可用于合成多种孕激素（如安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等）和皮质激素（如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙等），具有十分广阔的应用前景[1-3]。17α-羟基黄体酮的合成方法研究一直以来都是制药领域的工作重点。迄今为止，国内外学者报道了许多有效制备17α-羟基黄体酮的工艺路线，本文叙述现有的合成方法，并对其未来工艺改进方向进行展望。

早期的合成路线主要以薯蓣皂素为起始原料，经对原料的结构修饰及后续多步反应制得17α-羟基黄体酮。由于皂素资源有限、提纯分离成本高，因此又开发了以雄烯二酮为原料制备17α-羟基黄体酮的工艺[4]。

1 以薯蓣皂素为原料

薯蓣皂素是一种天然的植物提取物，可经过缩酮开环、酰化、水解、氧化和消除等步骤合成双烯化合物5[5]：

5可作为后续17α-羟基黄体酮合成工艺中的起始原料。

1992 年，WILMAŃSKA 等报道了以双烯化合物5 作为原料，通过环氧化、沃式氧化、环氧开环、脱卤等步骤制备17α-羟基黄体酮的方法[6]。首先，5与双氧水反应使16位双键环氧化，再经沃式氧化生成16α,17α-环氧黄体酮7，再经与溴化氢环氧开环、Ni/H2催化脱卤得到最终产物17α-羟基黄体酮1：

该路线需要大量氧化剂的参与，“三废”排放量大；并且强酸强碱的使用容易腐蚀生产设备。

2000 年，MAGNUS 等报道了通过双烯化合物17-位选择性过氧化反应制备17α-羟基黄体酮的方法[7]。采用三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)锰(III)（Mn(dpm)3）、苯硅烷（PhSiH3）作为催化剂，在氧气氛围下实现原料C-17 为的过氧化，后续通过三乙氧基磷（P(OEt)3）的还原得到最终产物1：

该方法大大缩短了反应步骤，以氧气作为氧化剂，减少了“三废”的排放。然而，锰催化剂制备较为复杂，成本较高，并且容易对环境造成污染。

2 雄烯二酮为原料

由于薯蓣皂素原料来源少，提取分离成本高，因此为了节约成本、扩大产能，以雄烯二酮为原料生产17α-羟基黄体酮的新型工艺近年来逐渐发展起来。从大豆油等废弃物中分离得到的植物甾醇经微生物发酵可直接制备得到雄烯二酮。目前，我国的雄烯二酮的生物发酵制备工艺已经十分成熟，且价格低廉。

氰化法是以雄烯二酮为原料合成17α-羟基黄体酮最普遍的方法。早在1985 年，Nitta 等便通过该方法实现了17α-羟基黄体酮的制备[8]。首先，以雄烯二酮11 为原料，在氰化钾的作用下实现C-17 的氰基化得到氰基化产物12。经与乙二醇的缩合反应后得到缩酮化合物13，再经正丁基乙烯基醚保护、甲基锂（MeLi）加成及后续水解、脱保护得到目标产物1：

该方法需要多次进行基团保护、脱保护，反应步骤冗杂，原子经济性较低；另外甲基锂的使用不仅存在安全隐患而且增加了生产成本。

张峥斌等在上述合成工艺的基础上加以优化，提出了一条更符合实际生产需要的合成路线[9]。首先，原料11 经氰化得到氰基化物12；再用硅醚保护羟基后与异二丙胺锂（LDA）反应，经加成、重排等步骤实现17位乙酰基的引入：

该路线无需多步保护、脱保护反应，且得到的是21 位氯代产物，简化了后续制备可的松等原料药的步骤，提高了总收率。

但该工艺仍然需要使用剧毒的氰化钾作为氰基化试剂，存在较高的安全环保隐患。此外，强碱LDA 的使用也会导致后处理复杂，增加了三废排放量。

随后，研究人员采用更绿色环保的丙酮氰醇作为氰基化试剂，替代传统的剧毒试剂氰化钾。例如，潘高峰等报道了一种新型的17α-羟基黄体酮合成路线[1]。首先通过丙酮氰醇与原料11的氰基化反应，制备得到氰基化物12，避免了剧毒试剂氰化钾的使用。再经缩酮及醚化2步保护反应后得到中间体14，最后采用甲基氯化镁对氰基加成及后续的水解脱保护得到最终产物1：

该路线以格氏试剂代替甲基锂，极大地降低了生产成本，并且工艺更温和、安全。

高国庆等报道了另1种高效制备17α-羟基黄体酮的方法[10]。仍然以雄烯二酮为原料，首先与丙酮氰醇反应实现C-17 的氰基化，随后对3 位羰基进行保护后直接用甲基氯化锌（MeZnCl）作为甲基化试剂进攻17-位氰基，最后经水解脱保护得到目标产物：

该路线使用了更温和的有机锌试剂作为甲基化试剂，增加了工艺的安全性，并且反应过程不需要保护羟基，缩短了反应步骤。虽然与剧毒的氰化钾相比，丙酮氰醇是一种更温和绿色的氰基化试剂，但该试剂仍然具有较强的潜在毒性，对工业化生产带来一定的安全环保隐患。

针对上述问题，化学工作者近年来发展了一系列新的C-17 位引入乙酰基的方法，从工艺源头上避免氰基化试剂的使用。章亚东等报道了1种利用witting 反应在原料的C-17 上引入双键的方法，并通过选用合适的氧化体系成功合成了17α-羟基黄体酮[11]：

该路线原料简单易得、成本低廉，但过量wittig试剂的使用，会产生大量的含磷废水，增加了三废排放量。

李超等报道了1 种通过炔基化反应构建C-17侧链的方法[12]。以雄烯二酮为原料，通过醚化、炔基化及水解3步反应成功合成了17α-羟基黄体酮：

该路线使用碳化钙作为炔基化试剂，极大程度地降低了生产成本，具有很好的经济效益，但同时碳化钙也是一种易燃易爆的化工原料，工艺生产的安全隐患较大。

3 总结与展望

综上所述，2种17α-羟基黄体酮的合成路线都存在着一定缺陷，以薯蓣皂素作为起始原料的路线需要首先对薯蓣皂素进行结构修饰，生产路线繁琐；并且薯蓣皂素提取工艺复杂、成本较高。以雄烯二酮为原料的生产路线，原料成本较低、易获得，具有较好的经济效益，但是该路线往往需要使用剧毒的氰基化试剂，为工业化生产带来了较大的环保隐患。虽然近年来开发了一系列新型的合成路线，从源头上避免了氰基化试剂的使用，但新研发的工艺路线中也需采用如碳化钙等易燃易爆原料，安全隐患较大。因此，相关研究仍处于实验室起步阶段。

在未来的工艺改进中，应该考虑更加安全、高效的17-位乙酰基及羟基的引入方法，其中wittig反应/氧化方法具有条件温和、安全性高等优势，是一种较理想的制备工艺。但wittig反应会产生大量的含磷废水，可以考虑通过更绿色的wittig-horner 反应代替。