抗γ 氨基丁酸B 型受体脑炎6例临床特点分析

李奕，辛子凯，范佳，惠海霞，卜晖，何俊瑛，张文琳

自身免疫性脑炎泛指一大类由于免疫系统针对CNS抗原产生反应而造成损伤的疾病，主要表现为精神障碍，癫痫和不自主运动[1]。与其相关的自身抗体主要包括抗NMDA受体抗体、抗AMPA受体抗体、抗GABA B 型(GABAB)受体抗体、抗LGI1抗体及Caspr2抗体，不同抗体介导的自身免疫性脑炎的临床特征有所差异[1-2]。随着对其认识的增强以及诊断方法的提高及普及，越来越多的病例得到报道，本文回顾性分析6例抗GABAB受体脑炎患者的临床特点及诊治，并结合文献学习，以提高临床医师对本病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 依据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[3]中自身免疫性脑炎诊断标准共收集抗GABAB受体脑炎患者6例，其中为4例男性，2例女性，年龄为32～74岁(中位数64岁)。既往1例患者因子宫肌瘤行子宫切除术，1例既往脑梗死、冠心病病史，余患者均体健，所有患者均否认肿瘤病史并且发病前均无感染史。6例患者均为急性或亚急性起病。症状出现到诊断的时间为8～65 d,中位数22 d。

1.2 临床表现 见表1。6例患者均以耐药性癫痫为首发症状，表现为全面性发作，其中4例出现持续性的意识状态改变；4例出现间断的精神行为异常，表现为运动、言语增多、情绪激动、惊恐发作、幻视。3例出现高级智能下降，表现为定向力障碍，记忆力及计算力下降。

1.3 辅助检查 见表1。视频EEG检查： 3例患者出现癫痫样异常放电，2例出现弥漫性慢波，1例未见异常。头颅MRI：2例显示边缘叶异常信号，3例显示脑叶散在缺血变性灶，2例未见明显异常(图1)。胸部CT：5例未见明显占位性病变，1例可见右上肺前叶占位，后经支气管镜及病理检查证实为小细胞肺癌，1例发现纵隔肿大淋巴结。实验室检查：3例血钠降低； 3例行自身抗体检查，其中 2例出现抗核抗体阳性(1∶320)，1例出现TPOAb及TgAb阳性(分别为176 IU/ml，168 IU/ml)；6例血液肿瘤标志物均无异常增高。CSF检查：2例颅内压力升高(>180 mmH2O)(1 mmH2O=0.0098 kPa)，范围120～300(中位数155)mmH2O；3例CSF细胞数增多(>15×106/L),范围5～28(中位数18)×106/L；4例CSF蛋白增高(>0.32 g/L),范围 0.1～0.97(中位数0.44)g/L。5例进行CSF细胞学检查，其中3例示淋巴细胞增多，1例示激活淋巴细胞、浆细胞阳性，1例未见明显异常。6例均进行了自身免疫性脑炎相关抗体检测，送检时间为6～60(中位数17.5)d。6例CSF+血液抗GABAB受体抗体均阳性，1例患者伴随CSF抗HU抗体阳性。6例中2例在病情变化加重(主要表现为意识障碍加重伴癫痫再发)时再次进行抗GABAB受体抗体检测，其中1例抗体滴度减低，1例较前增高。结果见表1。

表1 6例抗GABAB受体脑炎的临床资料病例性别年龄(岁)临床表现发病至诊断时间(d)EEG检查头颅MRI1男65癫痫、意识障碍、高级智能下降9弥漫性慢波双侧额叶缺血变性灶2女47癫痫、精神行为异常,高级智能下降25未见明显异常左额及顶叶缺血变性灶3女32癫痫、精神行为异常,高级智能下降28癫痫样异常放电双侧海马异常信号4男64癫痫、意识障碍、精神行为异常17弥漫性慢波未见明显异常5男66癫痫、意识障碍8弥漫性慢波未见明显异常6男74癫痫、意识障碍、精神行为异常65癫痫样异常放电左侧海马肿胀伴异常信号病例肿瘤自身抗体CSF白细胞(×106/L)CSF蛋白(g/L)自身免疫性脑炎相关抗体(首次)自身免疫性脑炎相关抗体(复查)1未发现TPOAb(+),TgAb(+)240.42血液 1∶320,CSF 1∶320血液1∶320,CSF1∶1002未发现抗核抗体(+)280.46血液 1∶320,CSF1∶320未复查3未发现未完善250.1血液 1∶100,CSF 1∶100未复查4小细胞肺癌未完善120.3血液 1∶32,CSF 1∶100血液 1∶100,CSF 1∶3205未发现未完善50.9血液 1∶320,CSF 1∶320未复查6可疑(胸部CT示左肺上叶磨玻璃阴影,纵隔及左肺门肿大淋巴结)抗核抗体(+)50.97血液1∶100,CSF 1∶100未复查病例副肿瘤相关抗体免疫治疗抗癫痫治疗预后1阴性丙种球蛋白+糖皮质激素左乙拉西坦+丙戊酸钠遗留记忆力下降2阴性丙种球蛋白+糖皮质激素奥卡西平+丙戊酸钠+左乙拉西坦死亡(生存期8个月)3阴性丙种球蛋白+糖皮质激素左乙拉西坦,丙戊酸钠遗留记忆力下降4阴性丙种球蛋白左乙拉西坦+丙戊酸钠失访5阴性丙种球蛋白+糖皮质激素奥卡西平+丙戊酸钠死亡(生存期12个月)6抗HU(+)丙种球蛋白左乙拉西坦+奥卡西平+丙戊酸钠死亡(生存期2个月)注:TPOAb:抗甲状腺过氧化物酶抗体;TgAb:抗甲状腺球蛋白抗体

图1 病例3头颅MRI示：双侧海马肿胀，左侧为著，信号欠均匀，其内可见不规则长T1信号(A)、长T2信号(B)，稍高Flair信号(C)；病例6头颅MRI：左侧海马肿胀，Flair图像信号稍增高(D)

1.4 治疗及转归 6例患者早期抗癫痫药物治疗均不能控制癫痫发作(其中4例联用3种，2例联用2种)。经免疫治疗(4例使用丙种球蛋白及大剂量甲泼尼龙琥珀钠联合治疗，2例单独使用丙种球蛋白治疗)后，6例癫痫患者仅1例癫痫未控制。对于精神行为异常者给与联用奥氮平、利培酮、奋乃静以及盐酸苯海索治疗，4例均得到一定程度缓解。4例意识障碍患者中3例得到缓解，其中2例(例1及例4)首次免疫治疗后仍出现病情加重，表现为意识障碍加重伴癫痫再发，再次给与丙种球蛋白治疗后好转。

1.5 预后 出院后予以电话随访，随访时间为12～37个月(中位时间23个月)，1例患者失访， 3例患者死亡，其中1例死于肺部感染，2例死因不详。生存期为2～12个月(中位数8个月)。2例患者仅遗留记忆力下降，mRS评分均为2分，预后良好。

2 讨 论

自身免疫性脑炎是一种CNS炎症性疾病，根据针对细胞表明蛋白的抗体不同分为多种类型。其中抗GABAB受体脑炎为较少见的类型之一，其特征最初由Lancaster等[4]报道，近年来随着对其认识的增强及检测技术的提高，抗GABAB受体脑炎已被越来越多的诊断和报道并得到人们的关注。目前研究显示其具体病因及发病机制仍不完全明确，多数学者认为与异常抗原触发了机体的免疫保护应答相关，病毒感染是其中的常见的诱发因素之一，亦有伴随结核感染的报道[5]。其中约半数合并肿瘤，最常见的为小细胞肺癌，其他包括腺癌，黑色素瘤，食道癌，骨髓瘤，胸腺瘤，胃腺癌。此外，部分可伴随自身免疫性疾病，其中以系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎多见[1]。

自身免疫性脑炎通常急性或亚急性起病，以记忆障碍，精神行为改变，癫痫发作运动障碍为主要特征，不同抗体类型介导的炎症反应的临床特点有一定差异[1]。其中Guan等[6]报道的来自中国的18例抗GABAB受体脑炎主要临床表现包括，癫痫(主要为全身性强直-阵挛性，部分性复杂性癫痫发作或癫痫持续状态)，记忆障碍，精神行为异常，意识障碍，小脑功能障碍。其中癫痫的高发生率是其特征之一，通常表现为耐药性癫痫，且癫痫持续状态的发生率较其他类型脑炎高但发作形式相对单一[7]，值得注意的是少数可合并其他类型抗体脑炎而产生临床综合征的叠加和变异，但不同抗体之间是否存在一定关系尚不明确。头颅MRI检查对于诊断有至关重要的作用，多在颞叶内侧及海马区出现异常信号，EEG可发现癫痫样放电，多见颞叶频发，并且有助于识别亚临床癫痫发作——这在抗GABAB受体脑炎中很常见，少数可出现弥漫性慢波[7]。CSF中白细胞计数，蛋白质，糖和氯化物水平通常没有明显异常。血液及CSF抗GABAB受体抗体的检测对于诊断至关重要，其滴度从1∶10～1∶320不等，抗体滴度与疾病严重程度是否相关仍存在争议[1,8-9]

到目前为止，尚未建立用于治疗抗GABAB受体脑炎的指南，目前多主张及早的免疫治疗，对于合并肿瘤患者应积极治疗现有的恶性肿瘤。对于癫痫发作及精神行为异常可在免疫治疗基础上辅以抗癫痫药物及精神性药物治疗。伴随肿瘤的患者对于免疫治疗效果较差[10]。

本研究中6例(100%)患者均以急性或亚急性起病，以癫痫为首发症状，均表现为全面性发作及耐药性癫痫，其中1例(16.7%)出现癫痫持续状态，符合抗GABAB受体脑炎癫痫高发生率和表现形式。6例患者发病期均无明显感染史，表明抗GABAB受体脑炎可能较少的由感染诱发。所有患者均行胸部CT及肿瘤标志物筛查肿瘤，仅1例(16.7%)最终明确为小细胞肺癌，明显少于既往研究报道的肿瘤患者比例，分析可能由于考虑患者经济条件和主观意愿造成肿瘤筛查力度不足(其中1例发现纵隔及肺门肿大淋巴结，考虑可能为肿瘤转移，但患者拒绝了进一步检查)。引起注意的是，在本研究中3例患者进行了自身抗体检测且均有阳性发现(100%)(其中2例发现抗核抗体阳性，1例TPOAb及TgAb阳性)，其高发生率使我们认为抗GABAB受体脑炎的发生可能与自身抗体关系密切，早期的自身抗体检测可能对于疾病发生有提示作用。本研究中2例(33.3%)患者头颅MRI可见边缘叶异常信号，并且出现癫痫样异常放电(边缘叶频发)，提示边缘叶受累。3例(50%)患者出现低钠血症，提示此类型脑炎可能多合并神经内分泌异常。抗GABAB受体脑炎CSF常规生化多正常，但在本研究中4例(66.7%)出现CSF白细胞计数及蛋白轻中度升高，CSF细胞学示多以淋巴细胞增多为主，提示抗GABAB受体脑炎部分可伴随CSF淋巴细胞及蛋白增多。此外，其中1例伴小细胞肺癌患者出现激活淋巴细胞及浆细胞，这些异常CSF细胞的出现是否对于合并肿瘤的抗GABAB受体患者的诊断有提示意义可能为进一步研究的一个方向。6例患者均由CSF及血液中检出抗GABAB受体抗体，最终诊断为抗GABAB受体脑炎，其中1例于CSF中同时检出抗HU抗体，但未发现与其相关的临床综合征。2例患者于病情进展后(意识障碍加重伴癫痫再发)再次进行了血液及CSF抗GABAB受体抗体检测，其中1例抗体滴度减低，1例较前增高，因此认为抗体滴度与疾病严重程度可能并无直接关系。经免疫治疗，5例(83.3%)患者病情好转，1例因经济问题导致免疫治疗不充分，可能是其病情控制不佳的主要原因，故本研究支持免疫治疗对抗GABAB受体脑炎的重要作用。6例患者中2例经免疫治疗后仍出现病情加重，再次给与丙种球蛋白治疗后好转，其中1例为小细胞肺癌患者，提示伴小细胞肺癌的抗GABAB受体脑炎患者可能对免疫治疗效果欠佳，这与以往研究结果相符[6,11]；1例合并TPOAb及TgAb阳性，其对于免疫治疗的影响尚无相关报道。本研究发现经正规免疫治疗仍有持续的意识障碍可能是导致预后不佳的因素。

由于疾病的罕见性，本研究样本量较小，可能造成结果存在误差，因此本文中的结论需未来进一步扩大样本量研究。

总之，抗GABAB受体脑炎以耐药性癫痫为主要临床表现，EEG 和头颅MRI对其诊断有指导意义。其中部分患者可合并肿瘤及自身免疫性疾病，因此对于可能患有此类疾病患者，必须进行肿瘤及自身免疫性疾病检查。一旦确诊抗GABAB受体脑炎，应立即启动免疫治疗。抗体滴度与病情严重程度的关系以及影响预后的相关因素仍需进一步研究证实。