姜烯酚类化合物的快速合成

陈梦凡 宋磊（通讯作者） 李婧

（西南民族大学 四川 成都 610041）

1.简介

在室温或加热条件下，姜酚通过脱去一分子水可生成姜烯酚。相比较姜酚，姜烯酚的辛辣味更强，显示出更广泛的生理活性，尤其是在抗肿瘤方面。6-姜烯酚可用于治疗胃癌[1]，口腔癌[2]，肝癌[3]，肺癌，大肠癌和大肠癌。6-姜烯酚可以诱导低分化和P53突变（以耐药基因MDR-1和Bcl-2的高表达为特征）的肝癌细胞凋亡，并增强肝细胞对化疗的敏感性。研究初步表明6-姜烯酚对急性白血病有治疗效果。eIF2a的磷酸化、依赖半胱天冬酶的降解与促进细胞凋亡作用密切相关，这可能是使用6-姜烯酚来治疗血液系统恶性肿瘤的依据。

这项研究对姜烯酚的化学性质进行了主要的研究，旨在筛选具有较高活性且易于合成的姜烯酚化合物。

2.姜烯酚的合成

2.1 姜烯酚的合成概述

研究人员致力于合成姜烯酚，以扩大其作为生物活性剂的应用。1976年，Mukaiyama 从姜酮和脂肪醛的甲硅烷基烯醇醚缩合反应中得到姜酚，然后在酸性条件下进一步脱水生成姜烯酚。在多数情况下这种合成方法被广泛使用。然而在1990年，Sattar通过霍纳-沃兹沃斯-埃蒙斯反应从香草醛中得到姜烯酚。2010年，Mase将香草醛作为起始物，在二甲基氨基甲酸二甲酯（DIMCARB）与脂肪醛催化下，通过曼尼希缩合反应，用酮供体与醛受体通过亚胺阳离子中间体合成了姜烯酚。

上述4种合成途径均由一些昂贵的试剂或在低温、无水无氧的条件下成功合成了姜烯酚。在本文中我们将展示了一种更便宜，更容易处理的合成途径。

2.2 合成途径1

我们从Nobuyuki Mase的合成途径中得到灵感，尝试使用更便宜的催化剂通过姜酮和脂肪醛（例如六醛）的缩合反应直接制备姜烯酚。将氢氧化钠作为首选催化剂。在含有一当量氢氧化钠甲醇溶液中，姜酮被迅速消耗的同时产生了3种产物。通过硅胶柱色谱法分离，主产物来自六醛自身的缩合反应（14）；次产物是目标产物：6-姜烯酚；少量产物是异构体6-姜烯酚（13）。6-姜烯酚（6S）与异构体6-姜烯酚（iso-6S）的比例为55：45，表明甲基的活性和与羰基相邻的亚甲基活性相当。为了提高6S的比例，优化条件，包括降低温度和使用大量的催化剂（例如三乙胺、吡啶和DBU），但异-6S的比例仍然很高。此外，由于6S和异-6S之间的结构相似性，几乎不能通过柱色谱法分离，这不适用于规模合成。因此，提出了第二种合成方法。

2.3 合成途径2

途径2的逆合成分析如下：首先通过甲酰化的姜酮（7）和脂肪醛之间的克脑文格尔缩合反应制备甲酰化的6S，然后通过脱羧获得目标产物6S。可以通过姜酮制备甲酰化的姜酮（7）。

首先尝试通过甲酰化将姜酮合成甲酰化的姜酮（7）。不幸的是，即使我们尝试了各种条件，目标产品很难得到，产物也非常复杂。因此，将脱氢姜酮用作原料。在碳酸二乙酯/氢氧化钠体系下，原料很快耗尽，出现初级产物，其被鉴定为目标产物甲酰化脱氢姜酮（17）。然后通过Raney Ni将甲酰化脱氢姜酮（17）选择性氢化成甲酰化的姜酮（7）。当重要的中间体7出现时，接下来我们尝试通过克脑文格尔缩合反应和脱羧作用在一个反应锅内将其转化为姜烯酚。首先，在经典的克脑文格尔缩合反应（哌啶/EtOH）下，没有出现姜烯酚但只有克脑文格尔缩合产物。当我们升高反应回流的温度时，产物非常复杂，目标小于10%。基于以上经验，我们将哌啶改为氢氧化钠，使反应分两个阶段进行：1）初始温度为0℃，原料耗尽后温度升为80℃。加入己醛的方法也改变了：如果一次性全部加入己醛，则（14）的量非常高；如果首先将己醛溶解在某些溶剂中，并且在几分钟内通过注射器将混合物加入到反应中，则（14）会大大减少。此外，产品中不含iso-6S。通过上述优化，从姜酮获得6S，收率为65%。

表 6S的合成

3.结论

在本文中，我们描述了一种通过4步反应合成6-姜烯酚及其类似物的有效合成方法。