影响糖尿病下肢溃疡愈合的危险因素分析

甄庆强 陈克军 赵志强 王玉涛 孙岩

糖尿病(diabetes mellitus，DM)发病10～15年后，并发外周动脉疾病(peripheral arterial diseases，PAD)的几率约为50%[1]，导致的溃疡称为糖尿病下肢溃疡(diabetic lower extremity ulcers，DLEU)，在DM病人中发生比例高于50%[2]。在改善血运和控制感染的基础上，DLEU治疗主要包括皮瓣移植、脂肪干细胞注射等[3]。虽然DLEU治疗手段多样，但溃疡难以愈合的问题仍然存在。本研究回顾性分析95例DLEU病人临床资料，探讨影响DLEU愈合的危险因素，为DLEU的临床诊疗提供参考。

对象与方法

一、对象

本研究纳入2015年7月～2018年7月收治的DLEU病人95例，按随访期内溃疡愈合与否分为愈合组和未愈合组。愈合组45例，其中男性31例，女性14例，15例有冠心病病史，年龄55.0岁(49.5～64.0岁)，DLEU病程为7.0年(5.5～11.5年)；DM病程为(11.98±3.53)年；入院HbA1c为(9.58±1.70)%。未愈合组50例，其中男性34例，女性16例，28例有冠心病病史，年龄56.0岁(51.0～64.75岁)，DLEU病程8.0年(4.75～12.0年)；DM病程为(12.44±4.94)年；入院HbA1c为(9.54±2.03)%。

纳入标准：(1)符合2型糖尿病诊断标准[4]；(2)有下肢动脉硬化闭塞症(atherosclerosis obliterans，ASO)的临床表现；(3)缺血肢体远端动脉搏动减弱或消失；(4)Fontaine分级Ⅳ期即局部缺血性溃疡或坏疽。

排除标准：(1)合并严重下肢静脉曲张、深静脉血栓形成、血栓形成后综合征等静脉反流或回流障碍性疾病者；(2)确诊为血栓闭塞性脉管炎者[5]；(3)双下肢溃疡者；(4)不能配合治疗或随访脱落者。

二、方法

所有病人根据术前计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography，CTA)检查结果评估病人下肢血运情况，制定手术方案，改善患肢血运。手术方式包括腔内治疗、下肢动脉自体大隐静脉/人工血管转流术及联合手术(开放手术+腔内治疗)三种方式。同时给予控制感染、清创、换药或负压封闭引流(vacuum sealing drainage，VSD)等处理措施。给予代谢治疗，控制血糖水平。合并高血压者，给予降压治疗。

三、研究终点

以随访12个月或溃疡愈合为终点，记录病人预后情况。

四、观察指标

收集并记录入组病人的基线资料，包括年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、高血压病史、DM病程、DLEU病程、入院HbA1c、术前踝肱压力指数(ankle brachial index，ABI)、术后ABI、术前疼痛视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)、术后1周VAS、手术方式等资料。根据Angiosome理论划分的小腿及足部供血区域[6]，统计溃疡的发病部位(表1，图1)。

表1 Angiosome理念小腿及足部血供分区

五、统计方法

结 果

1.单因素分析:两组病人溃疡部位、合并冠心病的人数组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，在年龄、性别、DLUE病程、DM病程、BMI、HbA1c、高血压病史、手术方式等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 入组病人基线资料

2.治疗后症状改善情况:经治疗，两组病人术后ABI和VAS评分较术前均有明显改善，差异有显著统计学意义(P<0.05)；两组病人术后ABI评分存在显著差异(P<0.05)，提示这可能是影响溃疡愈合的因素之一(表3，图2)。

表3 治疗后两组病人ABI及VAS评分

3.多因素分析:采用Logistic回归分析方法统计分析影响溃疡愈合的独立危险因素。以溃疡愈合为因变量，以单因素分析筛选出具有显著差异的冠心病病史、溃疡部位和术后ABI为自变量，进行Logistic回归分析。结果表明，冠心病病史、术后ABI、溃疡部位均为影响溃疡愈合的独立危险因素(P<0.05)。其中，发生于足趾、足底、足背和胫前区的溃疡较其他部位不易愈合(表4)。

表4 影响溃疡愈合的独立危险因素分析

讨 论

据统计，世界范围内约有4.25亿糖尿病病人，据测算，到2045年，这一数值可达6.93亿[7]。研究发现，DM病人合并外周血管病变的几率约为非DM病人的2～4倍[8]。PAD主要病理过程为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，表现为受累血管管腔狭窄或闭塞，导致肢体远端缺血，严重者可诱发肢体溃疡。DM病人血糖水平较高，在这种环境下，血红蛋白的氨基可与糖的醛基发生结合，该过程成为糖基化反应，形成早期糖基化产物。此后，经一系列脱水、氧化等反应，最终生成晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products，AGEs)。糖基化反应加速，可导致血红蛋白量减少，血液携氧能力受限，诱发缺氧并损伤血管内皮细胞，诱导AS发病[9]。DM不仅可以增加PAD的发病几率，还可增加严重肢体缺血(critical limb ischemia，CLI)的发生率。据统计，合并DM的PAD病人CLI的发生几率比非DM病人增加了4倍[10]。此外，50%的合并DM的CLI病人在5年内会在对侧肢体出现CLI[11]。

不仅如此，我们的结果表明，尽管接受了血运重建治疗，入组病人术后ABI水平仍然较低，且术后ABI水平是影响DLEU愈合的独立危险因素。ABI是目前评估肢体缺血程度较为广泛的指标之一，一般认为ABI小于0.85提示肢体缺血，ABI小于0.6提示肢体严重缺血。国内学者的影像学分析发现，合并DM的下肢缺血病人膝下动脉广泛受累，且侧支循环建立不佳[12]。这可能是DLEU病人ABI水平较低的原因之一，也证实改善血运在DLEU治疗中的重要性。

我们分析发现，影响DLEU愈合的因素还包括溃疡发生的部位。其中，足底外侧动脉供血的外侧足底、第3～5足趾；足底内侧动脉供血的第1～2足趾、内侧足底以及胫前动脉供血的足背和胫前区是影响DLEU愈合的独立危险因素。足底内侧动脉和足底外侧动脉均为胫后动脉系统，这表明胫前动脉和胫后动脉供血区域的溃疡不易愈合，也提示临床医师在制定血运重建方案时应优先考虑开通这两条动脉。

此外，冠心病也是影响DLEU愈合的危险因素。国内学者研究表明，下肢动脉粥样硬化分级与冠心病发病密切相关，其中，下肢动脉硬化斑块3级和下肢动脉狭窄率≥20%可显著增加冠心病的发病风险[13]。这表明罹患冠心病的DLEU病人肢体缺血程度可能更重，再次提示临床医师改善DLEU病人肢体血运的重要性。

上述结果提示，改善病人肢体血运是DLEU治疗的重要手段。随着腔内技术的飞速发展，其微创、可重复操作等优势日益突出。随着Angiosome理念的提出，靶血管的开通逐步成为血管外科医师追求的目标。近年来，更有学者提出Angiographosome的新理念，在术中实时造影技术的指导下，进行病变部位靶血管的血供重建[14]。尽管腔内治疗优势显著，但下肢动脉旁路手术的地位仍不容忽视，研究发现，合并CLI的DM病人接受下肢动脉旁路手术后，无截肢生存率与非DM病人相当[15]。这也为DLEU病人血运改善提供了更多的选择。

综上所述，冠心病、术后ABI以及溃疡部位是影响DLEU愈合的独立危险因素，临床医师在诊治DLEU病人时应重点考虑肢体血运的改善方案。本研究仍存在一定的局限性。如样本量较少，结果可能不具有普遍性等，影响DLEU愈合的因素仍有待进一步研究。