基于数据挖掘探讨宋康辨治咳嗽变异性哮喘用药规律

陆盼盼 宋 康 楼雅芳

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，通常以慢性咳嗽作为唯一或者主要的症状表现[1]。国内多中心调查研究结果显示，咳嗽变异性哮喘是慢性咳嗽最常见的病因，约占总数的1/3，其病因复杂，病机未明，咳嗽变异性哮喘的西医治疗原则和经典型哮喘（CA）相同，吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β2受体激动剂（LABA）能有效缓解和控制咳嗽症状[2-9]。中医方面，咳嗽变异性哮喘属于“咳嗽”“风咳”“哮病”等范畴。中医对于咳嗽变异性哮喘的病因病机暂无共识，主要归结为∶风邪袭肺，肝肺气机失调，正气亏虚，痰瘀互结等病机，治疗上常用祛风止咳，调和肝脾，补益正气，祛痰散瘀等治法，常用方剂有小青龙汤、小柴胡汤、止嗽散、苏黄止咳汤等[10-12]。宋康教授从事临床及教学工作30余载，医术精湛，验识颇丰，尤其对于慢性咳嗽的诊断和治疗颇有经验。本研究采用回顾性分析和数据挖掘的方法，从大量的病案数据中寻找宋康教授辨治咳嗽变异性哮喘用药规律，归纳药物间的内在逻辑关系，报道如下。

1 资料与方法

本研究的病例均来自于2015 年1 月1 日—2018 年12 月31 日宋康教授在浙江省中医院门诊接诊的诊断为咳嗽变异性哮喘的患者，门诊记录包括患者姓名、性别、年龄、就诊日期、病案记录、理化检查、西医诊断、中医诊断、处方等。

1.1 诊断标准 咳嗽变异性哮喘的诊断标准参照2015 版《咳嗽的诊断与治疗指南》[1]。（1）慢性咳嗽（咳嗽时间＞8 周），通常伴随有刺激性干咳，夜间明显；（2）肺功能示支气管激发试验阳性，或者支气管舒张试验阳性，或者最大呼气流量（PEF）的平均变异率＞10%；（3）经过抗哮喘治疗，显示有效；（4）排除其他病因引起的咳嗽。

1.2 纳入标准 （1）年龄范围6～80 岁，性别不限；（2）符合咳嗽变异性哮喘的诊断标准；（3）医案资料完整。同时符合以上三项标准，即可纳入。

1.3 排除标准 （1）病案资料不完整；（2）患者有严重肺系疾病或者合并有其他严重的器质性疾病；（3）患者有精神疾患。只要符合以上三项中的任何一项，即可排除。

1.4 资料收集及预处理 收集整理门诊记录，根据纳入标准及排除标准，共收集有效病例126 例，医案325 份。删除与本次研究无关的信息。对于多次就诊的病例，判断前后诊断是否一致。根据全国高等中医药行业高等教育“十二五”规划教材第九版《中药学》规范药物名称和宋康教授的用药习惯，对处方中的中药名称、药物类别进行规范和统一，合并记录不同名称的同一药物∶例如蝉蜕和蝉衣，阳春砂和砂仁等。

1.5 数据库建立及数据挖掘 将经过预处理的有效病案中的患者信息录入Excel 2010 表格中，根据不同的数据挖掘形式整理制作成符合不同要求的数据库。描述性分析∶使用Excel 2010 分类统计及频数分析的方法，统计病案的一般情况，筛选出高频药物。关联规则分析∶使用SPSS Clementine 12.0 软件，采用Apriori 算法对药物进行简单关联规则分析，设置最小支持度为70%，最小置信度为80%，最大前项数为3，探究处方配伍规律。系统聚类分析∶使用SPSS Statistics 22.0，采用系统聚类分析中的Pearson 相关性分析，绘制树状图，探索药物分组。Liquorice 复杂网络分析∶使用Liquorice 复杂网络分析软件，绘制中药复杂网络图，来直观形象地分析核心药对及处方。

2 结果

2.1 一般情况分析 本此研究共收录126 例有效病例，325 诊次病案。包括男性患者37 例（39%），女性患者89 例（71%）。研究病例平均年龄43.87 岁，41～50 岁的患者最多（34 例），51～60 岁的患者其次（31例）。

2.2 高频药物分布 经统计，本研究325 诊次病案中，共涉及到中药135 味，累及使用频次6259 次，平均每剂为19.26。共筛选出高频药物30 味（见表1）。其中使用频次大于100 次的共有21 味，根据频数由高到低排列分别是∶枇杷叶、蝉衣、苦杏仁、桔梗、射干、苏子、前胡、鱼腥草、甘草、炙冬花、地肤子、炙麻黄、白芷、广藿香、肺形草、浙贝、苏叶、威灵仙、炙百部、炙紫菀、西青果。

表1 咳嗽变异性哮喘高频药物分布

筛选出的30 味高频中药按照药物功效进行分类，共分为10 类。主要包括∶发散表邪药、清热凉血药、清热解毒药、祛风化湿药、利水渗湿药、理气化痰药、清肺化痰药、止咳平喘药、补气健脾药、补血养阴药。其中止咳平喘药（25%）、清热解毒药（17%）、清肺化痰药（17%）、发散表邪药（16%）占比最多。见图1。

2.3 关联规则分析 根据SPSS Clementine 12.0，采用Apriori 模块进行药物之间的关联规则分析，共有关联规则839 条，置信度＞80%，支持度＞70%。根据关联规则得出，枇杷叶、苦杏仁、蝉衣、桔梗、甘草、射干、紫苏子、前胡、鱼腥草、地肤子、炙冬花之间相关性最高（部分关联规则见表2）。枇杷叶和苦杏仁、紫草和茜草、苏子和前胡、桔梗和甘草、炙百部和炙冬花、炙紫菀和炙冬花、广藿香和苏叶、苏叶和白芷、鱼腥草和地肤子、陈皮和姜半夏、鲜芦根和败酱草、鲜芦根和米仁常共同出现。

2.4 系统聚类分析 使用SPSS 22.0 软件对30 味高频药物进行系统聚类分析，采用Pearson 相关性分析方法。根据系统聚类结果，咳嗽变异性哮喘高频药物分为五组∶第一组为地肤子、射干、炙麻黄、桔梗、川贝、甘草、威灵仙、紫草、茜草。第二组为鱼腥草、肺形草、苦杏仁、枇杷叶、蝉衣、西青果、炙冬花、炙百部、浙贝、鲜芦根、米仁、败酱草。第三组为白芷、广藿香、苏叶。第四组为炙紫菀、前胡、紫苏子、陈皮。第五组为炒白术、炒白芍。

2.5 Liquorice 复杂网络分析 运用Liquorice 复杂网络分析软件，对咳嗽变异性哮喘用药规律进行探究，绘制中药复杂网络图。根据复杂网络研究结果，提炼出宋康教授治疗咳嗽变异性哮喘的核心方为∶苦杏仁、枇杷叶、桔梗、蝉衣、射干、炙麻黄、甘草、前胡、苏子、地肤子、鱼腥草、炙冬花、广藿香、白芷。

3 讨论

根据数据挖掘的结果，结合宋康教授的学术观点和临床经验，将讨论分为数据挖掘结果讨论，临证经验挖掘总结，以及不足和展望，现分述如下。

3.1 数据挖掘结果 因咳嗽变异性哮喘就诊的126例患者中，女性患者就诊人数远高于男性，年龄集中分布于41～50 岁（27%），51～60 岁（25%），31～40 岁（22%）。根据结果推测，这种分布特点可能与生活节奏和压力相关，围绝经期的女性占比最多，提示咳嗽变异性哮喘的发病可能和情志相关。筛选出的30 味高频药物，根据药效分为10 类，大致可归纳为祛邪类和扶正类。祛邪类包括∶发散表邪药，清热凉血药，清热解毒药，清肺化痰，祛风化湿药，利水渗湿药，理气化痰药和止咳平喘药；扶正类包括∶补气健脾药和补血养阴药。其中止咳平喘药（25%），清热解毒药（17%），清肺化痰药（17%）占比最多。提示咳嗽变异性哮喘患者中咳、痰、喘症状最为明显，而宋老师在治疗咳嗽变异性哮喘过程中，同样重视咳痰喘症状的缓解，遵循“祛邪为主，不忘扶正，各法结合，清化为主”的宗旨。

根据关联规则及聚类分析结果，结合宋老师学术观点及临床经验，共总结出六对常用药对和四组常用药组。

表2 咳嗽变异性哮喘高频药物间部分关联规则

常用药对∶（1）射干+炙麻黄。射干配伍麻黄，取自张仲景《金匮要略》射干麻黄汤，射干消痰开结，清利咽喉，配以麻黄散寒祛风，宣肺平喘利水，二药相须为用，可宣降肺气，化痰止咳平喘，治疗寒痰壅盛，痰鸣气喘，咳嗽痰多为宜。（2）紫草+茜草。紫草和茜草同归于肝经，善走血分，宋老师认为，两药合用，共入血分，相辅相成，使凉血活血之力加强。即血得寒而凉，得咸即降，故能祛风止痒。（3）鱼腥草+肺形草。鱼腥草配伍肺形草，辛以散结，寒能泄泻，同归于肺经，均长于清肺热，解热毒，消肿排脓，共奏止咳之效，相须为用，增强疗效。（4）桔梗+甘草。桔梗和甘草配伍，取自《伤寒论》桔梗汤，桔梗能宣通肺气而化痰止咳，甘草能泻火解毒以顾护正气，标本同治，相得益彰，使得宣肺止咳，清咽化痰，解毒排脓之疗效增强。（5）前胡+苏子。前胡配伍苏子，苏子性温而不燥，质润而降，善于肃降上逆之肺气，消散壅滞之痰涎，是治疗痰逆咳喘的要药；前胡降气祛痰，又有辛散之性，与苏子相须为用，共奏降逆化痰之功，又兼宣发肺气之效，降中带宣，宣降合宜。（6）炒白术+炒白芍。炒白术甘温补虚，健脾益气；炒白芍酸苦微寒，滋养肝血，两药相伍，同补肝脾，共益气血，实土以御木乘，并使营血生化有源，可于土中泻木，平肝止咳。

常用药组∶（1）炙冬花、炙紫菀、炙百部。《本草经疏》∶“《千金》《外台》，凡治咳逆久咳，并用紫菀、款冬者十方有九。”炙紫菀，炙百部，炙冬花，功效相似，均专入肺经，为止咳化痰之要药，治咳喘，无论外感内伤，寒热虚实，病程长短，皆可应用。紫菀偏于祛痰，冬花尤善止咳，百部长于润肺。三者可以各自相须为用，也可三药同用。宋老师在临床上常常根据患者病情变化，及时调整药物配伍，以达最佳疗效。（2）苦杏仁、枇杷叶、蝉衣。《素问·脏气法时论》云∶“肺苦气上逆，急食苦以泄之。”苦杏仁配伍枇杷叶，苦降肺气，清肺化痰，止咳平喘；又配伍甘寒之蝉衣，清肺疏风，息风止痉。苦杏仁、枇杷叶主降，蝉衣主宣，一宣一降，以降为主，宣降合宜。（3）鲜芦根、败酱草、米仁。鲜芦根，甘寒轻浮，善清肺热，祛痰排脓，为治肺痈之要药，配伍败酱草，清热解毒、消痈排脓之功显著；又佐以甘淡微寒之米仁，上可清肺热以排脓，下能利肠胃以渗湿，还可健脾益胃，以防苦寒太过而伤脾胃。（4）广藿香、苏叶、白芷。广藿香芳香辛温，外可散风寒，内可化湿滞，辟秽和中，配伍苏叶、白芷辛温发散之品，以助藿香疏散风寒之用；苏叶兼能醒脾宽中，行气止呕；白芷又可燥湿化浊，宣利肺气。三药合用，共同发挥疏风散寒，化湿和中，行气利肺的效果。

由聚类分析和Liquorice 复杂网络分析得出宋老师治疗咳嗽变异性哮喘的核心方为∶苦杏仁、枇杷叶、桔梗、蝉衣、射干、炙麻黄、甘草、前胡、苏子、地肤子、鱼腥草、炙冬花、广藿香、白芷。方中苦杏仁、枇杷叶苦降肺气，清肺化痰，止咳平喘；前胡、苏子清化热痰，止咳平喘；炙冬花润肺下气，止咳平喘；配以蝉衣疏风清肺，息风止痉，兼利咽喉；射干、麻黄消痰开结，清利咽喉；桔梗、甘草宣肺止咳，清咽化痰；佐以地肤子、鱼腥草清热解毒、祛风止痒；藿香、白芷燥湿化浊，行气利肺。方中苦杏仁、枇杷叶、前胡、苏子长于降气化痰，而桔梗、蝉衣主开宣肺气，各药配伍，宜宣宜降，降中有宣，以降为主，宣肃肺气，调畅气机。

3.2 临证经验挖掘总结 根据统计分析和数据挖掘结果，结合宋老师临证经验进行挖掘总结，分述如下∶（1）以药测证，探究病因。根据高频药物分析，可见祛邪类药物远多于扶正类药物，其中化痰止咳药、清热解毒药、清肺化痰药占比最多，说明宋老师在治疗咳嗽变异性哮喘过程中，以祛邪为主，祛邪和扶正相结合。以药测证，探求病因，咳嗽变异性哮喘的病理因素可归纳为“风、痰、火、虚”，主要和宿风、伏痰、肝火、本虚相关，宋老师针对不同的病理表现灵活应用药物进行祛风化痰，平肝降火，补益肝脾等来利肺止咳。（2）治以复法，清化为主。宋老师治疗咳嗽变异性哮喘，遣方用药，擅用复法，包括宣降肺气、祛风脱敏、清肺解毒、润肺止咳、化痰平喘、宣肺利水、平肝降火、补益肝脾等治疗方法，其中又以化痰平喘、清热解毒占比最多。宋老师认为，基于咳嗽变异性哮喘的病证特征，清肺化痰，祛风平喘十分重要。主要以苦杏仁、枇杷叶、前胡、苏子清肺化痰，以降肺逆，又擅用桔梗、蝉衣，宣利肺气，宣降得宜，使肺内气机条畅。结合“肺合皮毛”理论，使用皮肤科常用药物地肤子、鱼腥草等，疏风止痒，清热解毒。（3）重视肝脾，五脏辨咳。“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”，宋老师辨咳，不离于肺，又不止于肺。结合咳嗽变异性哮喘的临床特征和现代研究，可见肺咳、肝咳、脾咳与该病关联最为密切。宋老师在治疗咳嗽变异性哮喘过程中，重视疏肝理气，如桔梗、白芍、柴胡、枳壳、青皮、淮小麦之品；又注重运脾祛痰，擅用陈皮、姜半夏、浙贝、米仁之品，以绝痰源；还擅用补益肝脾治法，使用炒白术、炒白芍、炙甘草之品，健脾益气，补血养阴。（4）擅用药对，精于配伍。本次研究共挖掘出宋老师治疗咳嗽变异性哮喘的六对药对，四组药组。药对为配伍基石，方组是遣方主力，药对方组，是中医方剂组合的基本单位。宋老师临证，精于配伍，擅用药对药组，重视辨证，灵活组合。

3.3 不足与展望 本次研究采用数据挖掘的方法，共纳入研究126 例，收集到325 份病案，存在数据量较为局限的不足，可能存在着一定的偏倚。另外，在研究中，可以进一步增加文献检索，整理医籍文献中的咳喘治疗方剂进行进一步的数据挖掘，能使内容更加翔实，更加具有科学性和应用性。