袁肖肖,李燕宁
手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)又称掌-趾感觉丧失性红斑,通常因使用化疗药物积累而诱导的皮肤不良反应[1],参照美国国立癌症研究所(NCI)分级标准分为 3 级[2],1 级:轻微的皮肤改变或皮炎(如红斑、脱屑)伴感觉异常(如麻木感、针刺感、烧灼感),但不影响日常活动;2级皮肤改变如前,伴疼痛,轻度影响日常活动,皮肤表面完整;3级溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛,严重影响日常活动,具有明显的组织破坏(如脱屑、水疱、水肿)。经皮肤科及烧伤科会诊,该患者临床表现为三级(图 1)。
密集化疗方案是指单次用药剂量不变的情况下,缩短每次化疗之间的时间间隔[3],以达到更好的治疗效果:(1)环磷酰胺注射液是临床应用比较多的抗癌药,常见不良反应有骨髓抑制,使转氨酶升高,胃肠道反应,泌尿道的反应,脱发,月经紊乱,肺纤维化等;(2)盐酸多柔比星脂质体注射液[4],为笔者所在科室临床新使用的化疗药物,其优点为靶向性地向癌灶局部富集,大大增强药物的抗肿瘤活性[5,6],容易导致手足部皮肤组织损伤,即手足综合征,会导致患者的疼痛,严重者可导致手足皮肤脱皮、溃烂,影响患者的日常生活和活动。
患者,女,42岁,自行发现左侧乳腺肿块,于2019-08-21就诊于笔者所在医院,乳腺钼靶示:左侧乳腺外象限异常密度,考虑为不良占位病变(左乳外上象限可见直径约0.9 cm结节影,边缘不规则,可见毛刺,其内可见点状沙砾样钙化影;双腋下可见多个淋巴影),于2019-08-23在全麻下行左侧乳腺病灶扩大切除+左腋窝淋巴结清扫术,术后病理示:左乳腺浸润性导管癌,Ⅱ级;(左腋窝)淋巴结(10/11)、(前哨 1)淋巴结(1/1)、(前哨 2)淋巴结(5/5)、(二区)淋巴结(1/2)(三区)淋巴结(2/2)均查见癌转移。给予卵巢功能保护治疗:醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg,皮下注射1/28 d,密集化疗方案(盐酸多柔比星脂质体注射液60 mg+环磷酰胺注射液950 mg)+序贯多西他赛注射液治疗。11月22日患者拟行第5周期辅助化疗方案并伴有手足综合征就诊于笔者所在科室,体格检查双侧指缝、双足、脐周、腋窝、舌等可见多发皮肤片状红肿溃疡,皮损散在,最大者约5 cm×4 cm,综合测量溃破面积达到体表面积15%,且呈逐渐加重趋势,伴疼痛,双足部伤口可见渗出。
患者在院外治疗,用碘附消毒,生理盐水冲洗(碘离子会和银离子反应生成有毒性的碘化银)待干,给予银离子喷雾局部应用预防感染,待干纱布覆盖。
患者入院后,请皮肤科会诊,会诊意见:考虑药物性皮肤破溃,建议:(1)创面区域放置负压吸引治疗;(2)其余散在破溃创面可每日生理盐水清洗,涂抹创面药物治疗;(3)口服糖皮质激素类药物治疗[7]。患者拒绝使用糖皮质激素类药物,担心服药后出现血糖升高、向心性肥胖、满月脸、水牛背、多毛、股骨头坏死等不良反应,会产生药物依赖性。给予换药治疗,口腔护理,2次/d,益口漱口液漱口,暂不行VSD。
第1天患者双足伤口渗出严重,剪去疏松的黄黑痂皮,灭菌注射用水冲洗,碘伏消毒,生理盐水冲洗,用水胶体敷料覆盖红色肉芽伤口(图2),双侧指缝、腋窝、脐周溃疡用水胶体敷料覆盖,可吸收伤口渗出液,形成凝胶,保持创面湿润,保护肉芽组织生长环境[8]。口腔护理2次/d,并用益口漱口液漱口。
第2天水胶体敷料被渗透,自行脱落,伤口有渗血、渗液,患者自诉双足疼痛,皮损散在,最大者约4 cm×4 cm,较前明显存在痂性愈合,伤口有腐烂味(图3),其他部位溃疡面积减小,继续之前治疗。
第3天水胶体敷料自行脱落,双足伤口未见明显好转,贴亲水性纤维含银敷料,具有较好的抑菌作用[9]及促进伤口愈合[10],外用水胶体敷料覆盖吸收渗液,其他部位溃疡明显好转。
请伤口组专家会诊,会诊意见:考虑药物性皮肤破溃,建议:(1)双足溃疡生理盐水湿敷抗渗出;(2)口服糖皮质激素类药物治疗;(3)其他部位溃疡继续之前治疗。患者口服进口甲泼尼龙片24 mg,2次/d,给予患者碘伏消毒,生理盐水冲洗,羧甲基脱乙酰壳多糖[11]与一涂平混用湿敷,浸泡碘附的纱布覆盖双足伤口(图4)。
患者外用药物湿敷+内服药治疗2 d后,自诉疼痛较前明显减轻,查体双足溃破处较前明显好转,少量渗血、渗液,其他部位溃疡已部分好转,继续进行该方案治疗。
图1 患者手足综合征的临床表现
患者该方案治疗8 d后,双足伤口无渗血、渗液,偶有瘙痒(图5),其他部位溃疡已完全好转。继续给予双足湿敷治疗,口服进口甲泼尼龙片12 mg,2次/d。12月4日行第六周期辅助化疗:多西他赛注射液160 mg。患者伤口明显好转,原破溃处可见色素脱失,双足病灶均结痂后脱落,患者可自行下地行走100 m左右,于12月5日好转出院。
患者出院后应多补充液体,促进循环,注意保暖,穿宽松棉质鞋袜,平时宜用温水清洁手、足,洗脸用软毛巾。避免化纤织物刺激,避免接触洗衣粉、肥皂等化学洗涤剂,避免接触过热、过冷的物品,以免发生皮肤损伤。使用不含乙醇的润肤剂,保持皮肤湿润,避免皮肤暴露于阳光下[12]。
告知患者在家期间如果发现手足综合征症状,应及时返院就医。向使用盐酸多柔比星脂质体注射液化疗药物的患者发放科室整理有关于手足综合征的健康宣教资料。
图2 患者第1天足部情况
图3 患者第2天足部情况
图4 改进治疗方案后足部情况
图5 改进治疗方案治疗8 d后的足部情况
盐酸多柔比星脂质体注射液其实为盐酸多柔比星被包裹于脂质体中,使单核巨噬细胞不能识别,因而延长其在人体内的半衰期,提高靶向性,降低心脏毒性,提高治疗指数[13],是一种新型化疗药物,现已被广泛应用于乳腺癌患者。尽管如此,多柔比星属于细胞周期非特异性药物,并不能针对性区分肿瘤细胞和正常细胞,同时,脂质体载体引起药物组织分布改变会产生新的不良反应[13],手足综合征及口腔黏膜炎为常见的不良反应。盐酸多柔比星脂质体注射液致手足综合征主要表现为:(1)手和(或)足部皮肤红肿、刺痛、出现皮疹、水疱等不适,严重者可影响患者生活及工作,且手足综合征严重程度以1级(62%)为主。(2)手足综合征发病部位不仅仅局限于手或足部,全身各部位包括颜面部、肘窝、腋窝、后背部和腹股沟区都可发病。既往已经有研究证实,化疗过程中手足综合征的发生与手足多汗症有关,患者其余部位汗腺导管内也发现了化疗药物蓄积,而手足部位汗腺分布丰富,可能更有利于药物渗透进皮肤角质层产生相关症状[13]。
医务人员应提高对手足综合征的评估和管理能力,早期筛查出高危患者并采取有效的应对措施[1],在患者化疗开始之前,给予患者有效的健康教育和信息支持,以缓解手足综合征症状对乳腺癌患者功能及生活质量的负性影响。有研究显示,负性情绪或沉重的心理负担会导致皮肤汗腺分泌增加,导致皮肤受损[14]。
近期笔者所在科室又出现2例使用化疗药物盐酸多柔比星脂质体注射液致手足综合征1级患者,指缝间皮肤红肿,积极给予药物湿敷,未给予糖皮质激素类药物治疗,随访调查1周左右症状达到治愈效果。根据观察了解,这两例患者化疗期间饮水量多,精神饮食良好,恶心、呕吐反应小,本例患者化疗期间饮水量很少,而且精神饮食差,恶心、呕吐反应大,手足综合征表现等级小。因此除药物治疗外,患者化疗期间多饮水,确保每日饮水量2500 ml以上,以促进化疗药物代谢,从根源上,降低手足综合征发生风险[15]。
乳腺癌患者使用盐酸多柔比星脂质体注射液进行化疗期间,要密切观察患者皮肤改变以及心理变化,多与患者进行沟通交流,减少她们的负面情绪,嘱患者多饮水,多食蔬菜水果。临床实验表明糖皮质激素类药物加羧甲基脱乙酰壳多糖与一涂平混用湿敷治疗手足综合征效果明显,为盐酸多柔比星脂质体注射液所致手足综合征患者解决病痛,为临床工作者提供治疗方案。