重复经颅磁刺激治疗对卒中后抑郁障碍患者失匹配负波和视觉P300的影响

王绍昌，张惠芳，吴荣琴，徐璐，陈兴时，彭滔

目前神经精神科临床上治疗卒中后抑郁(PSD)尚无特效的药物，因此寻找高效、安全可靠的PSD治疗方案具有重要的意义[1-2]。重复经颅磁刺激(rTMS)是近年发展起来的一种新的物理治疗技术[3-5]。经本中心医学伦理委员会批准，本研究采用抗抑郁药联合高频rTMS治疗PSD患者，观察疗效及治疗前后事件相关电位(ERPs)中失匹配负波(MMN)和视觉P300指标变化。

1 对象和方法

1.1 对象

为本中心老年科2017年10月至2019年6月收治的年龄>50岁PSD患者68例；均符合中华医学会制定的PSD诊断标准[2]，并经影像学CT或MRI检查确诊卒中病史；符合《中国精神障碍分类与诊断标准》中抑郁症诊断标准[1]；汉密尔顿抑郁量表-17项(HAMD-17)≥18分。排除既往有精神病史、严重的躯体疾病、意识障碍、失语失用及痴呆患者。依据随机数字表法将患者分为两组，各34例。单用药组：男18例，女16例；平均年龄(60.5±9.6)岁。rTMS组：男17例，女17例；平均年龄(60.1±10.2)岁。健康对照组：同期选择健康的社区居民38名，其中男18名，女20名；平均年龄(61.6±9.7)岁。以上3组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两患者组均常规口服文拉法辛抗抑郁治疗，剂量均为150 mg/d；疗程6周。在此基础上，给予rTMS组联合高频(5 Hz)rTMS治疗，rTMS治疗仪为丹麦Mag Pro R30；刺激点为左额叶、背外侧皮质(DLPFC)及左颞叶；磁场强度10%运动阈值；每次治疗为30个刺激序列，每个序列50个刺激(共1 500个刺激)。rTMS治疗每天1次，每周5次，共6周。

1.2.2 临床评估 分别于治疗前、治疗3、6周后采用HAMD-17对所有患者行临床抑郁症状评分。

1.2.3 ERP检测 PSD患者分别于治疗前后、健康对照组于入组时进行ERP检测。按照国际10/20系统安置电极，记录电极置头皮前额(Fz)、中央(Cz)和枕区(Oz)；前额正中央(FPz)接地，两耳垂置参考电极。MMN：标准刺激为500 Hz、80 dB的纯音，出现概率为0.8；偏差刺激为2 000 Hz、85 dB的纯音，出现概率为0.2。视觉P300作业由彩色图片构成，其中20张为靶刺激(T：枪支，钱币)，80张为非靶刺激(NT：文具等)；T为85 dB，NT为60 dB。T和NT出现的概率比为0.2/0.8。脑电由头皮引出后,经德国脑诱发电位仪分别对2种信号叠加。测量指标： MMN和视觉P300潜伏期和波幅。

2 结果

2.1 两患者组治疗前后HAMD-17评分比较

两患者组治疗前HAMD-17评分差异无统计学意义；治疗3周后均呈进行性下降，且rTMS组治疗第3、6周后HAMD-17评分明显低于单用药组(P均<0.01)。见表1。

2.2 各组MMN指标比较

治疗前两患者组Cz和Fz的MMN潜伏期明显长于健康对照组、波幅明显低于健康对照组(P均<0.05)，但两患者组间差异无统计学意义。治疗6周后，rTMS组Fz的MMN波幅较治疗前及单用药组明显升高(P均<0.05)；单用药组治疗前后MMN波幅及潜伏期比较差异无统计学意义。见表2。

2.3 各组视觉P300指标比较

治疗前两患者组视觉P300中的Oz的P2、P3潜伏期明显长于健康对照组、波幅明显低于健康对照组(P均<0.05)；与治疗前及单用药组比较，治疗后rTMS组P2、P3潜伏期明显缩短，P3波幅明显升高(P均<0.05)；单用药组视觉P300指标治疗前后比较差异无统计学意义。见表3。

表1 两患者组治疗前后HAMD-17评分比较

注：与单用药组比较，*P<0.05

表2 各组MMN潜伏期和波幅比较

注：与健康对照组比较，△P<0.05；与单用药组比较，*P<0.05；与治疗前比较，▲P<0.05

表3 各组枕区视觉P300比较

注：与健康对照组比较，△P<0.05；与单用药组比较，*P<0.05 ；与治疗前比较，▲P<0.05

3 讨论

PSD是指脑卒中患者在急性期或恢复期出现情绪低落、易激惹、悲观厌世的情绪反应[1]。目前PSD的常规治疗是应用选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，但效果通常不够理想。有报道[3-6]rTMS可以改善脑组织供血及代谢功能；其原理是利用时变磁场作用于大脑皮质产生感应电流，改变皮质神经细胞动作电位，从而影响脑内代谢和神经电活动。rTMS对皮质兴奋性的影响取决于磁刺激强度和频率[7]。

ERPs是指一定的心理活动(即事件)相关联的脑电位变化；反映认知过程中大脑神经电生理的改变；其中MMN是一种内源性事件相关性的成分，反映大脑对信息的自动加工过程，在试验过程中主动辨认偏差刺激，反映被试对标准刺激和偏差刺激的自动识别过程；与神经心理学测评量表比较，不易受到主观因素、受教育水平和患者配合度等多种因素的影响[1，6，8-11]。视觉P300是通过有意地赋予刺激以特殊的心理意义，利用多个或多样的刺激所引起的脑电位。它反映了认知过程中大脑的神经电生理的变化，也被称为认知电位，其波幅反映的是大脑信息加工时有效资源动员的程度，潜伏期表示大脑对外部刺激进行分类、编码、识别的速度[12]。其包含N1、P2、N2、P3等成分，其中N1和P2属于外源性成分，反映了神经传入的过程，其性质受物理因素的影响，表示对刺激的选择和注意；N2反映重复性视刺激变化引起的感觉认知；P3属于内源性成分，与大脑对刺激信号的分析、判断和整合等高级认知过程有关。视觉P300潜伏期表示了从接受刺激到做出反应的过程，此过程是对刺激进行识别的编码，与原存信息内容比较、修正、储存的过程[13]。

本研究采用对照的方法，分别应用文拉法辛单药及文拉法辛联合高频rTMS治疗PSD患者6周；比较两组患者治疗前后HAMD-17评分及MMN、P300指标的变化。结果显示，治疗3周后，两患者组HAMD-17评分均呈进行性下降，且rTMS组治疗第3、6周后HAMD-17评分明显低于单用药组(P均<0.01)；本结果与近期国内外rTMS治疗PSD抑郁症的研究[1-3，14]结果相吻合。MMN指标显示，治疗前两患者组Cz和Fz的MMN潜伏期明显长于健康对照组，波幅明显低于健康对照组(P均<0.05)；治疗6周后，rTMS组Fz的MMN潜伏期及波幅较治疗前及单用药组明显改善(P均<0.05)；单用药组治疗前后MMN波幅及潜伏期比较差异无统计学意义。视觉P300指标显示，治疗前两患者组视觉P300中Oz的P2、P3潜伏期明显长于健康对照组，波幅明显低于健康对照组(P均<0.05)；与治疗前及单用药组比较，治疗后rTMS组P2、P3潜伏期明显缩短，P3波幅明显升高(P均<0.05)；单用药组视觉P300指标治疗前后比较差异无统计学意义。

rTMS组患者病情及神经认知功能明显改善的机制可能与rTMS可调节大脑皮质兴奋性、促进纹状体及边缘系统多巴胺释放、提高去甲肾上腺素、5-HT及乙酰胆碱类神经递质水平、扩张脑血管增加局部脑血流量及提高代谢水平有关[1，5，15-17]。

综上，在常规药物治疗的基础上，联合高频rTMS可以提高PSD疗效，改善患者的神经认知功能。本研究样本还不够大，进一步的研究有待扩大样本量并深入随访，增加多导睡眠图检测以弥补本研究中的不足之处。