Omega-3多不饱和脂肪酸对男性首发精神分裂症患者神经营养因子及临床疗效影响

熊子珺，苏邹，李海云，骆名艳

利培酮作为5-羟色胺和多巴胺受体阻断剂的代表药物，已经广泛运用到精神分裂症的治疗中。虽然5-羟色胺和多巴胺受体阻断剂对精神分裂症患者很有效，但仍有三分之二的患者存在至少一次复发，甚至导致患者认知功能的下降[1]。因此，迫切需要一种新的、安全有效的抗精神分裂症药。Omega-3多不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids,Ω-3 PUFAs)是人体不能合成必须由膳食供给的必需脂肪酸。Ω-3 PUFAs在人体内主要代谢转化为二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。EPA、DHA能通过血脑屏障对神经发育及神经退行性疾病发挥重要作用[2]。当新生儿体内EPA、DHA缺乏时，往往会导致其神经发育异常。有研究[3]发现，神经发育异常也是精神分裂症重要的发病机制之一。流行病学研究[4-5]显示，精神病患者红细胞膜磷脂中DHA、EPA及某些脑区脂肪酸水平显著低于正常健康人。神经营养因子(NTFs)是多肽，为神经细胞存活、生长、分化提供营养支持。神经生长因子(NGF)和脑源性神经生长因子(BDNF)是神经生长因子家族的重要成员之一。临床研究[6]发现，精神分裂症患者血清中NGF和BDNF水平较正常人群显著降低。药物通过升高患者血清中神经营养因子水平，从而改善患者的临床症状[7]。目前，关于Ω-3 PUFAs能否作为增效剂改善首发精神分裂症患者症状的研究存在争议，而且机制不明。因此，本研究通过给予首发男性精神分裂症患者口服Ω-3 PUFAs，观察其对患者血浆EPA、DHA、血清NGF、BDNF及临床疗效的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

为2017年1月至2019年1月在我院接受治疗的男性精神分裂症患者109例。入组标准：符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)关于精神分裂症的诊断标准；汉族；阳性与阴性症状量表(PANSS)总评分≥60分；男性，年龄30～60岁；既往未服用任何抗精神病药。排除标准：低血脂；肝肾功能异常者，同时患有其他精神类疾病和心血管系统疾病者；严重消化疾病者；严重过敏者。其中9例患者因利培酮疗效不佳、撤销知情同意，最终仅有100例患者完成本研究。利用随机数字表法，将100例患者随机分为研究组和对照组各50例。研究组年龄(40.13±8.37)岁；受教育年限(12.98±5.32)年；体质量指数(BMI)(21.58±1.75)kg/m2。对照组年龄(39.78±7.89)岁；受教育年限(13.06±4.98)年；BMI(20.93±2.01)kg/m2。两组患者一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得本院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书后纳入研究。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 两组均接受利培酮治疗，根据临床症状调整药物剂量，初始剂量为1 mg/d，1周内加至治疗剂量，治疗16周。研究组除利培酮治疗外，每日服用1.5 g Ω-3 PUFAs/d(2粒/次，3次/d)。对照组服用同剂量医用淀粉安慰剂。所有受试者在研究期间，饮食由医院食堂统一配送，饮食内容基本一致。

1.2.2 临床指标评定 收集患者一般资料，两名主治以上职称的精神科医师对研究对象进行PANSS评分(Kappa≥0.90)。治疗16周后，再次由同一医生对其进行PANSS评分。以PANSS评分减分率为疗效指标：≥75%为痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为有效，<25%为无效[8]。 PANSS评分减分率=[(治疗前PANSS评分-治疗后PANSS评分)/治疗前PANSS评分]×100%。PANSS评分越高，精神症状越严重。

1.2.3 实验室指标测定 所有研究对象于治疗前及治疗16周后当日取空腹静脉血5 ml，超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定患者血浆中EPA、DHA水平；酶联免疫吸附法(ELISA) 测定患者血清中NGF和BDNF水平。

1.2.4 不良反应评估 应用治疗中出现的症状量表(TESS)评估不良反应，比较不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组治疗前后血浆EPA、DHA、血清NGF、BDNF水平比较

治疗前两组血浆EPA、DHA、血清NGF、BDNF水平差异无统计学意义(t=1.49，0.92，0.26，0.25；P均>0.05)。治疗后，研究组EPA、DHA、NGF、BDNF水平较治疗前显著增高，且EPA、DHA、NGF、BDNF升高幅度显著高于对照组(t=33.95，35.07，3.43，3.60；P均<0.01)，差异具有统计学意义。见表1。

2.2 两组治疗前后PANSS评分及有效率比较

治疗前两组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般病理评分比较差异无统计学意义(t=1.57，0.75，0.52，0.97；P均>0.05)。经16周治疗后，两组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般病理评分均显著低于治疗前，差异具有统计学意义(t对照组=10.44，8.60，8.98，10.39；t试验组=35.94，6.92，20.16，14.06；P均<0.05)。研究组PANSS总分、阴性症状分下降幅度显著高于对照组(P均<0.05)。见表2。

对照组痊愈5例、显效10例、有效20例、无效15例，总有效率为70%。研究组痊愈15例、显效20例、有效10例、无效5例，总有效率为90%。研究组总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组血浆EPA、DHA、血清NGF、BDNF水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表2 两组PANSS评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3 两组不良反应发生率比较

对照组不良反应率为22%，研究组不良反应率为18%。两组不良反应率比较差异无统计学意义 (P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应比较(例数，%)

2.4 PANSS与EPA、DHA、NGF、BDNF水平相关性分析

将所有患者治疗前后PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般病理评分差值分别记为ΔPANSS总分、ΔPANSS阳性、ΔPANSS阴性、ΔPANSS病理。将所有患者治疗前后EPA、DHA、NGF、BDNF水平差值分别记为ΔEPA、ΔDHA、ΔNGF、ΔBDNF。Pearson相关分析结果显示，ΔDHA与ΔPANSS总分、ΔPANSS阴性呈负相关(r1=-0.369,P1=0.037；r2=-0.457,P2=0.019)。ΔBDNF与ΔPANSS阴性、ΔPANSS病理呈负相关(r1=-0.318,P1=0.025；r2=-0.407,P2=0.031)。

3 讨论

Ω-3 PUFAs是神经细胞膜的重要成分，在大脑及神经发育的多个阶段(尤其是胚胎期和产前期)发挥着重要的作用，任何干扰其水平的因素均可能导致膜合成减少、降解增加，从而导致精神分裂症的发生[9]。研究[10]发现，精神分裂症患者存在Ω-3 PUFAs摄入不足。膳食结构以不饱和脂肪酸为主的国家相对于以饱和脂肪酸为主的国家，其精神分裂症患者的预后更佳[11]。因此，大量的临床随机对照试验来评估Ω-3 PUFAs能否作为增效剂来改善精神分裂症患者的病情，但结果存在差异。本研究发现，研究组经过16周Ω-3 PUFAs补充后，血浆中EPA、DHA显著高于对照组及治疗前，而且能显著改善患者的PANSS总分、阴性症状分；此研究结果与Paweczyk等[12]和Jamilian等[13]的研究结果比较一致，均认为Ω-3 PUFAs能作为增效剂辅助治疗能显著降低精神分裂症患者的PANSS评分，尤其对早期精神分裂症患者有着重要的临床价值。但也有学者认为Ω-3 PUFAs对于精神分裂症的治疗并无增效作用[14]。以上结果存在差异的原因，可能是患者类型、用药剂量、种类及作用时间存在差异所导致。

NTFs主要为神经细胞提供营养和保护作用，因此体内NTFs的含量与神经发育有着密切的关系。精神分裂症患者存在神经发育不良。本研究发现患者通过16周口服Ω-3 PUFAs，血浆中EPA、DHA显著增高，血清中BDNF、NGF显著升高，而且ΔDHA与ΔPANSS总分、ΔPANSS阴性呈负相关，ΔBDNF与ΔPANSS阴性、ΔPANSS病理呈负相关；说明患者PANSS评分的降低与DHA、BDNF的升高有着密切的关系。其原因可能是16周口服Ω-3 PUFAs升高了患者体内的DHA，从而升高体内BDNF水平，最终降低PANSS评分，改善临床症状。众所周知，BDNF对突触可塑性及学习、记忆能力有着重要的作用[15]。动物实验[16]证实，DHA缺乏会导致神经生长因子水平下降。DHA膳食能显著降低大鼠海马氧化蛋白水平，升高体内BDNF水平，其主要原因是通过激活海马中Akt和CaMKII的水平[17]。受损的脑组织在补充Ω-3 PUFAs后，体内BDNF水平显著增高[18]。此外有研究[19]显示，Ω-3 PUFAs能激活CREB/BDNF/Trkb信号通路，改善MK-801精神分裂症模型大鼠认知及海马神经元的损伤。因此，CREB/BDNF/Trkb信号通路可能是治疗精神分裂症的重要标靶，值得在以后科研中进一步完善。

综上所述，本研究发现16周Ω-3 PUFAs联合利培酮比单用利培酮对男性首发精神分裂症患者更加有效，也没有增加不良反应发生。其机制可能与服用Ω-3 PUFAs能升高血浆中DHA，刺激患者体内BDNF分泌有关。本研究也存在一些缺陷：样本量比较小；脑中BNDF、NGF相关水平没有检测；Ω-3 PUFAs的水平可能与相关代谢酶的基因多态性有关系，而本研究并没有检测其代谢酶基因多态性。将在以后的研究中加以完善和补充。