孟鲁司特钠片超说明书用药循证研究

吴恒，马晓磊

(安徽省蚌埠市第三人民医院药学部，蚌埠 233000)

孟鲁司特为Ⅰ型半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotriene receptor 1，CysLT1)高亲和性和高选择性拮抗药，能有效抑制白三烯C4(leukotriene C4，LTC4)、白三烯D4(leukotriene D4，LTD4)和白三烯E4(leukotriene E4，LTE4)与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。该药于1997年2月在芬兰和墨西哥首次上市，2002年在中国上市[1]。孟鲁司特说明书适应证为：适用于≥15岁成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩；适用于减轻变应性鼻炎症状，包括季节性变应性鼻炎和常年性变应性鼻炎。

近年来研究表明，孟鲁司特表现出与传统半胱氨酰白三烯拮抗药无关的继发性抗炎特性，能够靶向嗜酸粒细胞、单核细胞，尤其是对皮质类固醇不敏感的中性粒细胞，临床用于慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和病毒性细支气管炎、荨麻疹等疾病的治疗[2]。广东省药学会[3]于2010年首次印发《药品未注册用法专家共识》，并每年更新《超药品说明书用药目录》，但并未对具体超说明书用药做出评价，安全合理用药存在隐患。笔者在本文探索运用循证医学方法评估安徽省蚌埠市第三人民医院孟鲁司特钠片超说明书用药合理性。

1 资料与方法

1.1资料的提取 使用合理用药软件随机抽取某院2017年10月1日—2018年10月30日使用孟鲁司特钠片(10 mg)门急诊处方800张。排除以下处方：不规范处方，如无诊断等；不符合ICD10疾病编码或诊断名称不准确、不清晰处方，如过敏性皮炎、皮炎、关节炎、肿瘤个人史等。最终纳入分析处方621张。纳入的处方中无超剂量、超使用方法用药，故本文只讨论孟鲁司特在我院患者疾病治疗中超适应证用药的循证研究。

1.2超说明书用药证据的检索与收集

1.2.1国外孟鲁司特说明书注册情况 以孟鲁司特英文名称“montelukast”检索美国、日本、加拿大、法国等批准说明书注册情况。

1.2.2国内外权威医药学专著收载治疗用药情况 以“孟鲁司特”“白三烯受体拮抗剂”“montelukast”“leukotrieneantagonists”名称查阅《皮肤性病学》(人民卫生出版社出版，第8版)《内科学》(人民卫生出版社，第8版)《耳鼻咽喉头颈外科学》(人民卫生出版社，第8版)《安得鲁斯临床皮肤病学》(第10版)《哈里森呼吸病学与危重症医学》《马丁代尔药物大典》(第37版)《中国医师药师临床用药指南》(第2版)《新编药物学》(第17版)《美国国家处方集》(第31版)《中国国家处方集》等，收集孟鲁司特在各学科疾病治疗中使用的记载。

1.2.3数据库检索 使用“孟鲁司特”“白三烯受体拮抗剂”“montelukast”“leukotrieneantagonists”“系统评价”“Meta分析”等检索词。对检索的临床问题根据循证医学的PICO[P(population/problem)，指患特定疾病的人群；I(intervention/exposure)，指干预措施或暴露的条件；C(comparison/control)，指对照组或另一种可用于比较的干预措施；O(outcome)为结局]原则进行提炼。检索过程由两名评价员独立进行并交叉核对，若有争议则讨论解决。

临床指南数据库检索：国际指南协作网(Guideline International Network，GIN)、美国国家指南数据 (National Guideline Clearinghouse，NGC)、英国国家健康与临床研究院(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、医脉通指南。循证医学数据库检索：Cochrane Library中的系统评价数据库(cochrane database of systematic review，CDSR)、疗效评价摘要数据库(database of abstracts of reviews of effectiveness，DARE)、临床对照实验注册资料库(cochrane controlled trials register，CCTR)。原始数据库检索：PubMed、中国知网(CNKI)、维普医药卫生(VIP)、万方医学数据库。证据收集指南、系统评价/Meta分析、临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、临床对照试验(clinical controlled trial，CCT)。

1.3循证依据判断与流程 参考《超说明书用药专家共识》制定本文超说明书循证证据：①相同通用名称药品的国外说明书标注的用法或国内外权威医药学专著收载的超说明书用法；②国内外临床指南收载并按指南研究与评价《临床指南研究与评价系统》第2版(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREEⅡ)工具评价为推荐使用的超说明书用法；③循证医学数据库中CDSR/DARE收载的推荐使用的超说明书用法；④随机或非随机防治性研究系统评价的质量评价工作(A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR)评价为高评分的系统评价/Meta分析及偏倚性风险评价为低偏倚推荐的RCT/CCT，按GRADE质量评级为高质量证据的超说明书用法。具体超说明书用药循证证据评估流程见图1。

1.4循证医学使用工具

1.4.1AGREEⅡ AGREEⅡ用于评价指南的方法学质量，每个条目的评分为1～7分，1分表示指南完全不符合该条目，7分代表指南完全符合该条目，2～6分代表指南不完全符合该条目，得分越高说明该条目符合程度越高。各领域最终得分(标化为百分比)=(实际分-最低分)/(最高分-最低分)×100%。结合指南各领域得分，将指南分为3个推荐等级：A级，指南6个领域得分均≥60%，可不更改直接推荐；B级：得分≥30%的领域数≥3，但有<60%的领域，需要不同程度地修改完善；C级，得分<30%的领域数≥3，由于指南制订方法或证据质量较差暂不推荐使用[4]，具体条目见表1。

基于当前各国的碳减排政策推算,截至21世纪末,全球气温相对工业前水平或将升高3.5 ℃,在此情况下,海洋热浪出现的平均概率将达到工业前水平的41倍。平均而言,热浪的空间幅度将增加21倍,持续时间将达112 d,最大强度将增至2.5 ℃。不过,研究人员仍指出,如果21世纪末的全球升温能控制在1.5 ℃或2 ℃以内,这些增幅会相应减少——在升温为1.5 ℃的情景下,海洋热浪的出现概率仅为3.5 ℃情景下的40%。

1.4.2AMSTAR量表 AMSTAR是用于衡量系统评价/Meta分析方法学质量的一种量表，用于避免或减少偏倚的程度，共11条标准条目。本文系统评价/Meta分析纳入标准为：3年内发表且AMSTAR评分≥8分，则直接纳入并进行GRADE分级。若有多篇系统评价符合条件，则首先按AMSTAR评分遴选，其次按发表年份遴选。3年内发表但AMSTAR评分<8分，重新核对数据完善后进行GRADE分级。3年以上发表且AMSTAR评分≥8分，则先纳入再补充检索新的原始研究后进行GRADE 分级。3 年以上发表且AMSTAR评分<8分，则重新制定检索策略，制作证据总结表，然后进行GRADE分级[5]。

1.4.3Cochrane 偏倚风险评估工具 应用Cochrane 偏倚风险评估工具Revman5.3研究RCT/CCT的方法学质量，内容包括6个条目，判断标准为低风险、不清楚和高风险，并将研究质量从高到低分为3个等级。A级：低度偏倚，即完全满足4个及以上条目的质量标准(低风险)，发生偏倚的可能性较小；B级：中度偏倚，完全满足2或3个条目的质量标准(低风险)，有发生偏倚的中度可能性；C级：高度偏倚，其中1个条目及以上标准完全不满足(高风险)，或只有1个或没有条目的质量标准完全满足(低风险)，有发生偏倚的高度可能性。

1.4.4推荐分级的评估、制定与评价(GRADE) 采用GRADE profiler3.6M软件对证据质量等级进行分析。若检索到系统评价/Meta分析，则利用GRADE对结果进行评价并填写GRADE证据质量评价表。若未检索到系统评价/Meta分析，对检索到RCT或观察性研究进行系统评价/Meta分析，再利用GRADE对其进行评价。RCT初始定为高质量，考察的降级因素主要包括研究的局限性(偏倚风险)、不精确性、不一致性、发表偏倚和间接性，严重降1级，非常严重降2级。

图1 超说明书用药循证证据评估流程图

2 结果

2.1孟鲁司特钠片超说明书用药情况 纳入的621张分析处方中符合说明书适应证164张，其中变应性鼻炎87张，哮喘43张，变应性鼻炎伴哮喘34张。超说明书适应证457张，涉及40种疾病，见表2。因处方诊断常包含多个疾病名称，如诊断中包含变应性鼻炎或哮喘，伴随的其他疾病名称将不计入例数；如诊断中包含两个及以上非适应证疾病名称无法确定与某种疾病关联的情况下每个疾病名称各计1次，待某疾病用药被证实有循证依据后伴随其他疾病名称计数删除。

2.2孟鲁司特超说明书循证证据检索情况

2.2.1不同国家对孟鲁司特超说明书用药的批准情况 未检索到批准除哮喘和变应性鼻炎之外适应证的治疗和(或)预防。

2.2.2国内外权威医药学专著收载的孟鲁司特超说明书用药情况 《皮肤性病学》(人民卫生出版社，第8版)收载：慢性荨麻疹的治疗视病情可联合应用第一代H1受体拮抗药、H2受体拮抗药或白三烯受体拮抗药。

《耳鼻咽喉头颈外科学》(人民卫生出版社，第8版)收载：①慢性鼻炎的致病病因之一为变应性鼻炎；②变应性鼻窦炎(包括变应性真菌性鼻窦炎)、分泌性中耳炎等为变应性鼻炎的并发症；③急性鼻窦炎病因中收载特应性体质可诱发本病，全身治疗原则中对特应性体质者(如变应性鼻炎、哮喘)，应给予全身抗变态反应药物；④慢性鼻窦炎多因急性鼻窦炎反复发作未彻底治愈迁延所致，与特应性体质关系甚密；⑤血管运动性鼻炎是有一部分因缺乏免疫学证据而暂时不能确诊为变应性鼻炎的诊断，经过一段时间后，部分病例“呈现”出相关的免疫学证据，故而后补为变应性鼻炎。

表1 AGREEⅡ领域条目列表

Tab.1 Lists of domains and items of AGREE Ⅱ

领域条目评分领域1:范围和目的条目1:明确阐述指南的总目的1～7分条目2:明确阐述指南所覆盖的卫生问题1～7分条目3:明确阐述指南所要应用的人群1～7分领域2:参与人员条目4:指南制定组包括所有相关专业的1～7分 人员条目5:考虑到目标人群的观点和选择1～7分条目6:指南的适用者已经明确规定1～7分领域3:制定的严谨性条目7:用系统的方法检索证据1～7分条目8:明确阐述了选择证据的标准1～7分条目9:清楚地描述证据群的优势和不足1～7分条目10:明确阐述形成推荐意见的方法1～7分条目11:在形成推荐意见时考虑了对健康1～7分 的利益、副作用以及风险条目12:推荐意见和支持证据之间有明确1～7分 的联系条目13:指南在发表前经过专家的外部1～7分 评审条目14:提供指南更新的过程1～7分领域4:表达的明晰性条目15:推荐意见明确不含糊1～7分条目16:明确列出针对某一情况或卫生问1～7分 题不同的选择条目17:主要的推荐意见清晰易辨1～7分领域5:应用性条目18:指南中描述了应用过程中的促进1～7分 和阻碍因素条目19:指南提供了推荐意见如何应用于1～7分 实践的建议和(或)配套工具条目20:指南考虑了应用推荐建议时潜在1～7分 的资源投入问题条目21:指南提供了监控和(或)审计的1～7分 标准领域6:编辑独立性条目22:赞助单位的观点不影响指南的1～7分 内容条目23:指南记录并考虑了制定小组成员1～7分 的利益冲突

2.2.3国内外指南收载孟鲁司特超说明书用药情况中华医学会皮肤性病学分会免疫学组制定的《中国特应性皮炎诊断和治疗指南》[6]收载：抗白三烯制剂如扎鲁司特、孟鲁司特等治疗特应性皮炎有效，尤其是对伴有过敏性哮喘的患者。使用AGREEⅡ工具评价该指南的方法学质量，其中领域1评价计算见表3。

表2 孟鲁司特钠片超说明书用药情况

Tab.2 The off-label uses of montelukast sodium tablets

科室与疾病处方数耳鼻喉科 血管运动性鼻炎1 慢性鼻炎53 急性鼻窦炎10 慢性鼻窦炎14 中耳炎26 鼾症2 腺样体肥大1 声带白斑2 声带小结1 鼻出血/鼻衄15 (真菌性)外耳道炎45 鼻前庭炎4 耳鸣15 慢性咽炎61 急性咽炎5 急性喉炎1 慢性喉炎2皮肤科 瘙痒症1 荨麻疹71 痤疮6 结节性红斑1科室与疾病处方数 单纯疱疹1 变应性血管炎1 (寻常性)银屑病3 脂溢性皮炎5 过敏性紫癜5 特应性皮炎1 固定性药疹2 接触性皮炎2 皮肤疖1 寻常疣1 湿疹(不含外耳湿疹)94 疥疮2 斑秃1呼吸科 肺炎/支气管肺炎7 慢性阻塞性肺疾病11 肺源性心脏病7 急性支气管炎11 (急性、喘息性)支气管16 炎/慢性支气管炎急 性发作 支气管炎7 慢性支气管炎1

表3 AGREEⅡ领域1评价计算表

Tab.3 Evaluation and calculation in field 1 of AGREEⅡ

评价人评价条目条目1条目2条目3评价得分评价人175618评价人265617总分13101235

6个领域按公式计算[7]的最终得分(标化百分比)依次为81%，17%，21%，61%，29%，67%，有3个领域得分<30%，指南推荐级别为C级，不推荐使用。

2.2.4Cochrane Library中CDSR、DARE检索孟鲁司特超说明书用药情况 CDSR收载的一篇孟鲁司特作用于湿疹的系统评价，汇总了5项研究，患者202例，参与者为中、重度湿疹患者。分析结果未发现孟鲁司特和安慰剂在疾病严重程度、瘙痒改善和局部皮质类固醇使用方面存在差异的证据[8]。

DARE收载的一篇白三烯拮抗药作用于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的Meta分析，汇总了6项研究，患者221例。分析结果表明，长期或短期接触白三烯拮抗药均不能改善COPD患者的肺功能下降[9]。

DARE收载的一篇孟鲁司特治疗特应性皮炎的系统评价，汇总了11项研究。在其中4项研究中，孟鲁司特被证明可以改善瘙痒等症状，另外2项研究报道孟鲁司特可以改善症状，类似于标准的局部类固醇和口服抗组胺药物治疗方案。然而，有5项研究报告称孟鲁司特对缓解症状没有任何效果。结论为孟鲁司特治疗中重度特应性皮炎疗效确切的证据有限[10]。

DARE收载的一篇孟鲁司特治疗瘙痒的系统评价，汇总了26项随机对照试验研究。分析结果表明，孟鲁司特治疗瘙痒的有效性证据不足[11]。

2.2.5Cochrane Library中CCTR及原始数据库检索孟鲁司特超说明书用药情况 通过数据库检索筛选关于孟鲁司特超说明书用药的证据文献，结果见图2。Meta分析和系统评价皆为孟鲁司特治疗COPD疗效及安全性报道[12-13]，纳入的RCT研究与DARE收载的Meta分析无重复性，故使用AMSTAR工具进行评估。结果为两篇文献都超过3年发表且AMSTAR评分<8分，属方法学低质量，见表4。两篇同时存在纳入文献较少、纳入的研究中存在同时包含其他相关治疗、没有相关随访资料及数据等缺陷，目前认为没有循证医学证据。

21篇RCT中包括治疗COPD8篇，痤疮1篇，急性支气管炎1篇，慢性支气管炎3篇，支气管炎4篇，支原体肺炎2篇，湿疹2篇[14-34]。经偏倚风险评估，仅有1篇痤疮报道为低偏倚，由BEHRANGI等[34]发表，见图3与图4。由于样本量过少，也没有评估可能的混杂因素，加上GRADE无法对单个RCT进行系统评估，目前认为无循证医学证据。

2.2.6循证证据评估后我院超说明书用药情况 经过循证证据评估后我院荨麻疹、慢性鼻炎、中耳炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、血管运动性鼻炎6种超说明书用药有循证证据。回顾整理用药情况表，表2中诊断及处方数未发生变化。

3 讨论

超说明书用药是医疗实践活动中一个普遍现象，国外20%处方存在超说明书用药情况[35]。超说明书使用解决了临床上药品匮乏、药品治疗效果不佳或价格昂贵等问题，但超说明书用药存在无法可依、治疗效果不确定、增加不良反应等缺陷，评估用药的有效合理性就显得尤为重要。循证医学提倡临床疾病的诊疗方法应遵循充分的科学依据，以证据为核心，研究其真实性、重要性及适用性，目前已成为评价药物疗效的新模式[36]。从本文循证证据评估流程看，国外说明书、国内外权威医药学专著、指南首先作为评估的循证证据，其中由于世界各国发布的指南异质性、评价策略不同，质量参差不齐，需使用世界卫生组织推荐的指南评估金标准AGREEⅡ进行筛选[37]。其次，要检索目前公认的最成熟和质量最高的Cochrane系统中CDSR和DARE的评价结果，对这两个数据库推荐的使用被认为是有循证证据的。最后，数据库检索到的证据要经过GRADE工具的评估[38]。在评估前对于系统评论/Meta分析及RCT/CCT进行方法学偏倚的评估，就要用到AMSTAR和偏倚风险评估。本文中的证据都未通过方法学偏倚的评估，所以未进行GRADE评估。

图2 CCTR及原始数据库检索及筛选流程图

Fig.2 Flow chart of retrieval and screening of CCTR and original database

表4 AMSTAR条目评估表

“Y”代表检出信号；“N”代表未检出信号。

“Y”respresents the detected signal；“N”means the signal is not detected.

图3 孟鲁司特钠治疗痤疮相关研究偏倚风险图

图4 孟鲁司特钠治疗痤疮相关研究偏倚风险总结图

Fig.4 Summary of bias risk of montelukast sodium for acne therapy

本文中某院孟鲁司特钠超说明书使用涉及40种疾病，用药是否合理有效是处方点评中需要解决的问题。从结果来看，检索国内外权威医药学专著评估荨麻疹、慢性鼻炎、中耳炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、血管运动性鼻炎6种诊断有循证证据。提示在今后的临床使用中，在征得患者同意的基础上可以酌情使用并记录上报，同时定期监测用药效果及不良反应。其余诊断如特应性皮炎、湿疹、COPD、瘙痒、痤疮、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管炎、支原体肺炎9种诊断为指南或数据库有记载，但通过循证证据评估后未判定有循证依据，需要大规模RCT进一步评估。这9种诊断与其余诊断同被列为无循证依据用药，非紧急情况下禁止在临床使用。此外，超说明书用药的合理性分析，除了评估依据充分还要评估临床疗效及安全性。本研究未评估我院孟鲁司特超说明书使用的临床疗效及安全性，结论有待进一步探讨。