N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的合成工艺优化

李 杰，赖永莉

(四川卫生康复职业学院 药学系，四川 自贡 643000)

帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一种好发于老年人的神经退行性疾病[1]，以震颤、动作迟缓、肌强直、幻觉和妄想为临床特征[2]，其严重影响了患者的生存质量。据统计，全球约有1000万以上的老年人罹患PD，PD患者的治疗和护理费用已超过570亿美元，给患者及其家庭带来了巨大的经济负担[3]。目前对于PD的治疗主要以药物治疗为主，其中，雷沙吉兰是一种新型的单胺氧化酶抑制剂，于2018年1月在中国上市，商品名为安齐来[4]。该药具有治疗作用显著、副作用小、选择性和安全性高等优点，无论是单药治疗早期PD还是与左旋多巴联合治疗中晚期PD，都取得很好的治疗效果[5]。1作为合成雷沙吉兰的重要中间体，由于价格昂贵，其经济价值备受市场关注。目前已有文献对1的合成方法进行了报道[6-8]，但大多存在试剂昂贵、后处理操作复杂、收率低、反应不充分等问题，导致生产成本较高，价格昂贵。笔者通过查阅文献，对1的合成方法进行了改进并采用星点设计-响应面法[9]对关键步骤进行了工艺优化，以期降低工业化生产成本，减轻PD患者的经济负担。

戴荣华等[8]报道的合成路线，以2为原料，经甲酸铵和锌粉处理后制得3，然后与3-溴丙炔反应得到1。该路线反应步骤较短、操作简便，具有一定的工业化应用价值。但是，反应中甲酸铵和锌粉的用量较大，大量锌粉的排放对环境造成污染。此外，以3-溴丙炔引入炔丙基，由于3结构上氨基含有两个H，容易产生氨基二取代副产物，使后处理操作复杂，收率降低。因此，笔者参考文献[10]，对该路线进行了改进：2与甲酸铵和10%Pd/C作用得到3，然后与对甲苯磺酸炔丙酯反应得到1。合成路线如图1所示。

图1 N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的合成路线

1 材料与方法

1.1 主要仪器和试剂

AV600 核磁共振(NMR)仪(德国 Bruker 公司)，Agilent 1260高效液相色谱(HPLC)仪(美国Agilent公司)，2010A质谱(MS)仪(美国Waters公司)，Scout SPX电子天平(美国Ohaus仪器有限公司)。所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

1.2 1-氨基茚满(3)的合成

将13.2 g(0.1 mol)2溶于甲醇(200 mL)中，依次加入22.1 g(0.35 mol)甲酸铵和0.78 g(3.6 mmol)10%Pd/C，在48℃下搅拌反应4 h。反应完毕，抽滤，滤液旋干，剩余物用5%盐酸(30 mL)溶解，乙酸乙酯(20 mL×2)洗涤，用浓氨水调节水相pH值至10，乙酸乙酯(15 mL×5)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物3(11.2 g，84%)。ESI-MS(m/z)：134[M]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ (ppm)：1.77～1.84(m，2H，CH2)，2.55～2.64 (m，2H，CH2)，3.23～3.29(m，1H，CH)，5.03(t，J=5.81 Hz，2H，NH2)，7.23～7.25(m，3H，Ar-H)，7.56～7.59(m，1H，Ar-H)。

1.3 N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐(1)的合成

将6.7 g(50 mmol)3溶于四氢呋喃(40 mL)中，加入5.0 g(47 mmol)碳酸钠，搅拌5分钟后，缓慢滴加15.8 g(75 mmol)对甲苯磺酸炔丙酯的四氢呋喃(20 mL)溶液，约30 min内加完，在室温下搅拌反应4 h。旋干溶剂，加水(30 mL)，用二氯甲烷(25 mL×3)萃取，合并有机相，依次经10%氢氧化钠溶液(20 mL×3)、水(10 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得棕黄色油状物，再向该油状物中加入盐酸(20 mL)，在60℃下搅拌3 h，反应完毕，减压浓缩至干，得白色固体，所得固体用异丙醇(20 mL)重结晶，得白色结晶1(8.3 g，80%)。HPLC测得其纯度为99.3%，mp 182.3～183.8℃(文献[11]：mp 182～184℃)。ESI-MS(m/z): 208[M]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ (ppm)：2.35～ 2.49(s，2H，CH2)，2.55～2.62 (s，1H，CH)，2.82～2.95(m，1H，CH)，3.34～3.52(m，1H,CH),3.63～3.74(s，2H，CH2)，4.81～4.96(s，1H，CH)，7.15～7.36(m，3H，Ar-H)，7.68～7.83(m，1H，Ar-H)，9.96～10.51(m，2H，NH2)。

2 工艺优化

2.1 星点设计

采用星点设计-响应面法对3的合成工艺进行优化。首先根据单因素试验结果，确定影响3收率的因素为：甲酸铵-底物物质的量比(A)、甲酸铵-10%Pd/C物质的量比(B)、反应时间(C)、反应温度(D)。然后再用软件Design-Expert V8.0.6.1进行星点设计，以3的收率(R)为响应值，每个因素设定5个水平，因素与水平见表1。最后利用该软件预测最佳反应条件，星点设计结果见表2。

表1 因素与水平

表2 星点设计结果

根据表2所得结果对各因素分别建立多元线性回归模型和二项式拟合模型，得到多元线性方程为：R=64.5+1.0A-0.03B+1.8C-0.15D(r=0.21)；二项式方程为：R=-256.6+53.1A+0.18B+37.5C+6.5D+0.1AB-2.5AC-0.1AD+0.1BC+9.1×10-3BD-0.1CD-6.9A2-7.2×10-3B2-3.6C2-0.1D2(r=0.93)。二项式拟合相关系数r值高于多元线性拟合相关系数r值，故选择二项式拟合模型对最佳反应条件进行预测。

2.2 响应面优化与预测

根据二项式拟合模型，绘制任意2个因素对收率的三维响应面图，如图2所示。

结果表明，在一定范围内，收率会随着4个因素数值的改变而达到最高值，每个响应面都有一个最优条件，所得产物在该条件下的收率较高。软件预测的最优工艺条件是: 甲酸铵-底物物质的量比为3.5∶1、甲酸铵-10%Pd/C物质的量比为98∶1、反应时间4 h、反应温度48℃；预测收率是83.12%。

图2 各因素对收率的响应面图

2.3 工艺验证

根据确定的最佳反应条件，平行试验5次，收率分别为83.25%，82.21%，84.12%，83.33%，84.02%，收率平均值为83.38%(RSD为0.8%)，与预测结果相近。

3 结论

本文提供了一种合成N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的改进工艺，利用催化用量的10%Pd/C和甲酸铵体系完成还原胺化反应，避免了大量锌粉的使用，且催化剂10%Pd/C可以重复利用，具有一定的经济价值和环保意义。同时，以空间位阻较大的对甲苯磺酸炔丙酯代替现有文献报道的3-溴丙炔，有效地降低了氨基二取代副反应的发生，提高了收率。最后，应用星点设计-响应面法对关键工艺条件进行优化，使总收率达67.2%(以2计)。整个工艺稳定、可行，操作简单，收率高，试剂廉价易得，具有工业化应用前景。