N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的合成工艺优化

2020-07-13 03:26赖永莉
山东化工 2020年11期
关键词:锌粉二项式星点

李 杰,赖永莉

(四川卫生康复职业学院 药学系,四川 自贡 643000)

帕金森病(Parkinson's Disease,PD)是一种好发于老年人的神经退行性疾病[1],以震颤、动作迟缓、肌强直、幻觉和妄想为临床特征[2],其严重影响了患者的生存质量。据统计,全球约有1000万以上的老年人罹患PD,PD患者的治疗和护理费用已超过570亿美元,给患者及其家庭带来了巨大的经济负担[3]。目前对于PD的治疗主要以药物治疗为主,其中,雷沙吉兰是一种新型的单胺氧化酶抑制剂,于2018年1月在中国上市,商品名为安齐来[4]。该药具有治疗作用显著、副作用小、选择性和安全性高等优点,无论是单药治疗早期PD还是与左旋多巴联合治疗中晚期PD,都取得很好的治疗效果[5]。1作为合成雷沙吉兰的重要中间体,由于价格昂贵,其经济价值备受市场关注。目前已有文献对1的合成方法进行了报道[6-8],但大多存在试剂昂贵、后处理操作复杂、收率低、反应不充分等问题,导致生产成本较高,价格昂贵。笔者通过查阅文献,对1的合成方法进行了改进并采用星点设计-响应面法[9]对关键步骤进行了工艺优化,以期降低工业化生产成本,减轻PD患者的经济负担。

戴荣华等[8]报道的合成路线,以2为原料,经甲酸铵和锌粉处理后制得3,然后与3-溴丙炔反应得到1。该路线反应步骤较短、操作简便,具有一定的工业化应用价值。但是,反应中甲酸铵和锌粉的用量较大,大量锌粉的排放对环境造成污染。此外,以3-溴丙炔引入炔丙基,由于3结构上氨基含有两个H,容易产生氨基二取代副产物,使后处理操作复杂,收率降低。因此,笔者参考文献[10],对该路线进行了改进:2与甲酸铵和10%Pd/C作用得到3,然后与对甲苯磺酸炔丙酯反应得到1。合成路线如图1所示。

图1 N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的合成路线

1 材料与方法

1.1 主要仪器和试剂

AV600 核磁共振(NMR)仪(德国 Bruker 公司),Agilent 1260高效液相色谱(HPLC)仪(美国Agilent公司),2010A质谱(MS)仪(美国Waters公司),Scout SPX电子天平(美国Ohaus仪器有限公司)。所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

1.2 1-氨基茚满(3)的合成

将13.2 g(0.1 mol)2溶于甲醇(200 mL)中,依次加入22.1 g(0.35 mol)甲酸铵和0.78 g(3.6 mmol)10%Pd/C,在48℃下搅拌反应4 h。反应完毕,抽滤,滤液旋干,剩余物用5%盐酸(30 mL)溶解,乙酸乙酯(20 mL×2)洗涤,用浓氨水调节水相pH值至10,乙酸乙酯(15 mL×5)萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后,过滤,减压浓缩得淡黄色油状物3(11.2 g,84%)。ESI-MS(m/z):134[M]+;1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ (ppm):1.77~1.84(m,2H,CH2),2.55~2.64 (m,2H,CH2),3.23~3.29(m,1H,CH),5.03(t,J=5.81 Hz,2H,NH2),7.23~7.25(m,3H,Ar-H),7.56~7.59(m,1H,Ar-H)。

1.3 N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐(1)的合成

将6.7 g(50 mmol)3溶于四氢呋喃(40 mL)中,加入5.0 g(47 mmol)碳酸钠,搅拌5分钟后,缓慢滴加15.8 g(75 mmol)对甲苯磺酸炔丙酯的四氢呋喃(20 mL)溶液,约30 min内加完,在室温下搅拌反应4 h。旋干溶剂,加水(30 mL),用二氯甲烷(25 mL×3)萃取,合并有机相,依次经10%氢氧化钠溶液(20 mL×3)、水(10 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥后,过滤,减压浓缩得棕黄色油状物,再向该油状物中加入盐酸(20 mL),在60℃下搅拌3 h,反应完毕,减压浓缩至干,得白色固体,所得固体用异丙醇(20 mL)重结晶,得白色结晶1(8.3 g,80%)。HPLC测得其纯度为99.3%,mp 182.3~183.8℃(文献[11]:mp 182~184℃)。ESI-MS(m/z): 208[M]+;1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ (ppm):2.35~ 2.49(s,2H,CH2),2.55~2.62 (s,1H,CH),2.82~2.95(m,1H,CH),3.34~3.52(m,1H,CH),3.63~3.74(s,2H,CH2),4.81~4.96(s,1H,CH),7.15~7.36(m,3H,Ar-H),7.68~7.83(m,1H,Ar-H),9.96~10.51(m,2H,NH2)。

2 工艺优化

2.1 星点设计

采用星点设计-响应面法对3的合成工艺进行优化。首先根据单因素试验结果,确定影响3收率的因素为:甲酸铵-底物物质的量比(A)、甲酸铵-10%Pd/C物质的量比(B)、反应时间(C)、反应温度(D)。然后再用软件Design-Expert V8.0.6.1进行星点设计,以3的收率(R)为响应值,每个因素设定5个水平,因素与水平见表1。最后利用该软件预测最佳反应条件,星点设计结果见表2。

表1 因素与水平

表2 星点设计结果

根据表2所得结果对各因素分别建立多元线性回归模型和二项式拟合模型,得到多元线性方程为:R=64.5+1.0A-0.03B+1.8C-0.15D(r=0.21);二项式方程为:R=-256.6+53.1A+0.18B+37.5C+6.5D+0.1AB-2.5AC-0.1AD+0.1BC+9.1×10-3BD-0.1CD-6.9A2-7.2×10-3B2-3.6C2-0.1D2(r=0.93)。二项式拟合相关系数r值高于多元线性拟合相关系数r值,故选择二项式拟合模型对最佳反应条件进行预测。

2.2 响应面优化与预测

根据二项式拟合模型,绘制任意2个因素对收率的三维响应面图,如图2所示。

结果表明,在一定范围内,收率会随着4个因素数值的改变而达到最高值,每个响应面都有一个最优条件,所得产物在该条件下的收率较高。软件预测的最优工艺条件是: 甲酸铵-底物物质的量比为3.5∶1、甲酸铵-10%Pd/C物质的量比为98∶1、反应时间4 h、反应温度48℃;预测收率是83.12%。

图2 各因素对收率的响应面图

2.3 工艺验证

根据确定的最佳反应条件,平行试验5次,收率分别为83.25%,82.21%,84.12%,83.33%,84.02%,收率平均值为83.38%(RSD为0.8%),与预测结果相近。

3 结论

本文提供了一种合成N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的改进工艺,利用催化用量的10%Pd/C和甲酸铵体系完成还原胺化反应,避免了大量锌粉的使用,且催化剂10%Pd/C可以重复利用,具有一定的经济价值和环保意义。同时,以空间位阻较大的对甲苯磺酸炔丙酯代替现有文献报道的3-溴丙炔,有效地降低了氨基二取代副反应的发生,提高了收率。最后,应用星点设计-响应面法对关键工艺条件进行优化,使总收率达67.2%(以2计)。整个工艺稳定、可行,操作简单,收率高,试剂廉价易得,具有工业化应用前景。

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