利妥昔单抗注射液在老年非霍奇金淋巴瘤患者中的临床应用

姜丽，刘明贺，乔延国

解放军总医院第三医学中心1南楼二科，2干一科，北京100039

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是来源于淋巴组织的恶性肿瘤[1]，约占全部淋巴瘤的90%，老年NHL患者对化疗耐受性差，3年生存率仅35%～40%[2]。多数NHL来源于B淋巴细胞，而90%～95%的B淋巴细胞可表达CD20抗原。利妥昔单抗是一种CD20单克隆抗体，可与B细胞表面CD20抗原特异性结合，发挥细胞毒作用，促使CD20阳性细胞溶解，抑制其增殖、分化，并诱导其凋亡，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[3-4]。本研究探讨利妥昔单抗注射液治疗老年NHL患者的疗效和安全性，分析其对患者免疫功能和肿瘤相关指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月至2019年3月解放军总医院第三医学中心收治的老年NHL患者。纳入标准：①均为初诊病例，经组织病理学、细胞学、淋巴细胞结检查证实为B细胞NHL，CD20表达阳性；②年龄≥65岁；③生存时间＞6个月；④肝肾功能正常；⑤临床资料完整。排除标准：①白血病、骨髓异常增生综合征等其他血液肿瘤；②妊娠期或哺乳期女性；③合并精神疾病；④严重肝肾功能不全。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例老年NHL患者，根据治疗方法的不同分为观察组和对照组，每组40例，观察组患者接受化疗联合利妥昔单抗注射液治疗，对照组患者仅接受化疗。观察组中男25例，女15例；年龄65～78岁，中位年龄72岁；病程0.1～3年，平均（1.52±0.34）年；病理类型：弥漫性大B细胞性NHL 19例，滤泡性NHL 12例，胃黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）NHL 6例，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性NHL 3例；Ann Arbor临床分期：ⅡA期6例，ⅡB期9例，ⅢA期11例，ⅢB期10例，ⅣA期4例。对照组中男27例，女13例；年龄65～79岁，中位年龄71岁；病程0.2～3年，平均（1.55±0.37）年；病理类型：弥漫性大B细胞性NHL 17例，滤泡性NHL 13例，胃MALT NHL 7例，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性NHL 3例；Ann Arbor临床分期：ⅡA期7例，ⅡB期10例，ⅢA期12例，ⅢB期9例，ⅣA期2例。两组患者性别、年龄和病理类型等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者接受单纯化疗，环磷酰胺800 mg/m2+长春新碱1.5 mg/m2+吡柔比星40 mg/m2静脉滴注，3天1次，同时口服醋酸泼尼龙每天60 mg，7天1个疗程，每4周1次，共4周期。观察组患者在对照组单纯化疗的基础上联合利妥昔单抗375 mg/m2静脉滴注，化疗第1天使用，每周1次，每4周1次，共4周期。

1.3 观察指标和评价标准

①依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1[5]对两组患者进行疗效评价，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②化疗前后采集两组患者空腹静脉血3～5 ml，采用免疫比浊法检测免疫球蛋白（immunoglobulin G，IgG）、IgA、IgM及补体3（C3）、C4水平；酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）检测血清胸腺嘧啶核苷激酶-1（thymidine kinase-1，TK-1）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，Beckman Coulter AU5800全自动生化分析仪检测乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。③国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统进行评价[6]，分为0～4级，分级越高，代表不良反应越严重。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对所有数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者临床总有效率为70.0%（28/40），高于对照组患者的47.5%（19/40），差异有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均低于本组治疗前，且观察组患者C3、C4水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者IgG、IgA和IgM水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标的比较（g/L，±s）

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标的比较（g/L，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标IgG IgA IgM C3 C4时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=40）19.25±2.65 17.54±2.05a 3.12±0.56 2.65±0.52a 2.35±0.37 1.99±0.25a 1.49±0.35 0.93±0.27a b 0.69±0.21 0.21±0.05a b对照组（n=40）19.29±2.35 18.35±2.01a 3.15±0.61 2.71±0.55a 2.39±0.38 2.05±0.27a 1.51±0.37 1.35±0.31a 0.67±0.25 0.39±0.09a

2.3 TK-1、VEGF、LDH水平的比较

治疗前，两组患者TK-1、VEGF和LDH水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于本组治疗前，且观察组患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者均未出现过敏反应和心律失常，治疗期间白细胞减少、恶心呕吐、肝功能损害和脱发发生率的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表3 两组患者治疗前后TK-1、VEGF、LDH水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后TK-1、VEGF、LDH水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标TK-1（pg/ml）VEGF（pg/ml）LDH（U/L）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=40）4.01±0.29 1.82±0.13a b 313.02±24.01 118.36±10.99a b 355.49±60.16 65.04±9.06a b对照组（n=40）4.13±0.51 2.52±0.32a 319.09±26.27 205.23±15.27a 346.47±50.15 111.23±15.09a

表4 两组患者不良反应的发生情况[ n（%）]

3 讨论

NHL是临床常见的恶性肿瘤，感染、接触放射线、化学物质等因素均可导致NHL，其发病率逐年升高，且随年龄的增长而升高，60岁以上老年患者占NHL总例数的38.6%，且平均生存率低于60岁以下患者[7-8]。化疗是NHL最主要的治疗方式，CHOP是标准的化疗方案，临床缓解率为51%～54%，长期无进展生存率为49%[9]。但治疗过程中，部分患者可出现耐药和复发，复发率高达65%[10-11]。因此，如何改进NHL治疗方案，是提高老年NHL临床疗效的关键。

利妥昔单抗是一种嵌合鼠抗人单克隆抗体，与B淋巴瘤细胞膜CD20抗原特异性结合后，通过补体与介导抗体依赖的细胞毒性引发B细胞溶解，最终达到抗肿瘤目的[14-16]。研究显示，常规化疗药物不仅可杀伤表达CD20抗原淋巴瘤细胞，还可杀伤正常B淋巴细胞，但90%的NHL组织可表达CD20抗原，正常组织中则不表达[12-13]。因此，利妥昔单抗可高效杀伤NHL患者肿瘤细胞且不伤害正常B淋巴细胞，可延长NHL患者无进展生存期，研究显示，利妥昔单抗可提高B淋巴细胞对化疗药物敏感性[17-18]。本研究结果显示，观察组患者利妥昔单抗联合化疗的有效率达70.0%，明显高于单独化疗的对照组，同时不增加治疗期间白细胞减少、恶心呕吐、肝功能损害和脱发的发生率，表明利妥昔单抗具有提高NHL化疗效果，且不增加化疗不良反应。

老年NHL患者机体免疫功能异常，免疫功能低下可导致肿瘤进展，本研究结果显示，治疗后，两组患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均低于本组治疗前，且观察组患者C3、C4水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明利妥昔单抗可降低补体水平。补体作为机体免疫系统重要组成部分，能协同K细胞和抗体杀伤肿瘤细胞，补体C3、C4可在肿瘤细胞活化阶段发挥重要作用，在机体细胞免疫功能降低时，体液免疫功能增加，C3、C4水平相应增加，利妥昔单抗通过补体依赖性发挥作用，因此C3、C4水平降低更为明显。TK-1是参与嘧啶合成的关键激酶，具有调控细胞周期作用，因此，TK-1水平可反映细胞增殖状况。VEGF是血管生成因子，可促进血管形成，增加肿瘤细胞侵袭性，在多种恶性肿瘤组织中表达水平较高[19-20]。LDH是糖降解酶，在人体各组织细胞和体液中分布广泛，当细胞恶性转变后，肿瘤细胞基因突变导致控制失调，LDH合成增多，引起血清LDH水平升高，NHL细胞增殖能力增强，对周围组织侵袭和浸润时可刺激正常组织释放大量LDH，血清LDH水平可反应NHL增殖活性。本研究结果显示，治疗后，两组患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于本组治疗前，且观察组患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明利妥昔单抗对肿瘤新生血管和细胞增殖均有明显抑制作用，因此联合化疗可有效抑制肿瘤进展。

综上所述，利妥昔单抗注射液联合化疗治疗老年NHL患者疗效显著，可明显抑制肿瘤增殖和侵袭性，保护免疫系统，且无严重不良反应。