早期宫颈癌根治术后辅助化疗与放疗疗效比较的研究进展

张凤，杜霄勐，黄曼妮#

1国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科，北京100021

2首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，也是最常见的女性肿瘤死亡原因之一，极大地威胁着女性健康。随着中国宫颈癌筛查的普及，近年来的研究结果显示，宫颈癌患者有年轻化及早期化趋势[1-2]。在宫颈癌的治疗中，手术、放疗占主导地位，对于早期宫颈癌（Ⅰ～ⅡA期）患者，单纯根治性手术与单纯根治性放疗的疗效相当；对于ⅡB期及以上中晚期宫颈癌患者，首选同步放化疗。根治性放疗后的近期及远期不良反应，如消化系统、泌尿生殖系统不良反应，严重影响患者的生活质量，且放射治疗技术及设备在中国分布不均衡，基于上述原因，目前在中国对于多数无严重内科合并症的早期宫颈癌患者，以手术为主的综合治疗仍是主要的治疗方式[3]。本文主要比较早期宫颈癌根治术后存在高危因素患者术后辅助化疗与放疗疗效的差异。

1 宫颈癌根治术后辅助治疗

研究表明，ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者术后2年复发率为10%～20%，肿瘤复发患者预后差，2年生存率仅为18.5%～35.0%[4]。对于术后病理提示存在淋巴结转移、切缘阳性、宫旁侵犯、宫颈深肌层浸润、脉管瘤栓（lymph vascular space invasion，LVSI）、局部肿瘤巨大等危险因素的患者，复发率较高，术后需要辅助治疗以降低复发风险。关于宫颈癌根治术后的辅助治疗，2000年以前主要是放疗和化疗，放疗包括单纯体外放疗和联合腔内放疗，体外放疗采用常规盆腔放疗，化疗多采用博来霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶。2000年以后的辅助治疗主要包括同步放化疗、放疗和化疗。同步放化疗方案为盆腔放疗联合顺铂为基础的同步化疗，放疗方案包括调强放射治疗、二维等中心放疗，化疗方案主要采用紫杉醇联合顺铂（TP）方案。关于同步放化疗，自20世纪90年代末开始，美国先后报道了由妇科肿瘤学研究组（Gynecological Oncology Research Group，GOG）、放疗肿瘤学研究组（Radiotherapy Oncology Research Group，RTOG）、西南肿瘤学研究组（Southwest Oncology Research Group，SWOG）进行的5项以顺铂为基础的同步放化疗大样本前瞻性随机对照研究结果。尽管各研究组的临床期别、放疗剂量、方法和化疗方案不尽相同，但结果都证明以顺铂为基础的同步放化疗能明显改善生存情况，使死亡风险下降30%～50%，奠定了同步放化疗在宫颈癌综合治疗中的地位[5-8]。1999年美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）推荐将同步放化疗作为宫颈癌治疗的新标准。SWOG 8797研究结果显示，对宫颈癌根治术后存在高危因素[盆腔淋巴结阳性和（或）切缘阳性和（或）宫旁受侵]的患者，实施辅助同步放化疗较单纯放疗能改善患者的无进展生存和总生存情况[8]。2009年NCCN指南推荐对于存在高危因素的患者实施术后辅助盆腔放疗＋顺铂为基础的同步化疗（1类证据）±腔内放疗；对于无淋巴结转移，存在局部肿瘤大、深肌层浸润和（或）淋巴脉管浸润的患者，推荐术后辅助盆腔放疗（1类证据）±顺铂为基础的同步化疗（2B类证据）。关于中危因素的确定，Delgado等[9]的一项研究纳入645例初始治疗方案为宫颈癌根治术的ⅠB期宫颈鳞状细胞癌患者，结果发现，淋巴脉管间隙浸润、宫颈间质浸润深度、肿瘤直径均是患者预后的影响因素。GOG 92研究通过纳入不同淋巴脉管间隙浸润情况、宫颈间质浸润深度及肿瘤直径的宫颈癌患者，发现宫颈癌根治术后存在上述危险因素组合的患者行盆腔放疗可以获益[10]。GOG 92试验长期随访结果显示，对于ⅠB期、淋巴结阴性以及具有上述危险因素的宫颈癌患者，放疗可降低复发及死亡风险，具有延长生存期的趋势[11]。基于上述一项回顾性研究和两项前瞻性随机对照研究，2015年NCCN指南推出Sedlis标准（表1），建议符合Sedlis标准的患者进行术后辅助盆腔放疗（1类证据）±顺铂为基础的同步化疗（2类证据）。2016年开始NCCN指南更新了对宫颈癌术后中危因素的注释，即中危因素的术后辅助放疗指征不应仅局限于Sedlis标准，肿瘤病理类型、肿瘤紧邻手术切缘等也可能影响预后。GOG 92试验延长随访时间后的结果显示，辅助放疗对于腺癌和腺鳞癌患者无进展生存率（progression-free survival，PFS）的改善较鳞状细胞癌患者显著，即具有中危因素的腺癌或腺鳞癌患者术后行辅助放疗有更多获益。NCCN指南中对于病理类型中含腺癌成分的患者术后接受辅助放疗的指征推荐采用“四因素模型”，即宫颈外1/3间质浸润、LVSI、肿瘤直径＞3 cm以及病理类型为腺癌或腺鳞癌，存在上述任何两个因素，术后辅助放疗均获益。基于上述研究，早期宫颈癌患者的预后相对较好，可长期生存，但术后辅助放疗可导致不可逆性放射损伤，严重影响患者的生活质量。而且由于中国的放疗资源分布不平衡，部分患者无法及时接受放疗。随着化疗药物的研发，化疗用于复发性宫颈癌的治疗取得了一定的成效，TP方案化疗已被推荐为一线治疗方案，化疗是否能够用于早期宫颈癌患者的术后辅助治疗成为新的研究热点。

表1 Sedlis标准（根治性手术后淋巴结、切缘和宫旁阴性者进行辅助放疗）

2 术后辅助化疗

既往研究认为对于宫颈癌根治术后存在危险因素的患者行术后辅助化疗是有效的。Lee等[12]回顾性分析了2006年3月至2014年12月于韩国两个医疗中心接受Ⅲ型根治性子宫切除的101例ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者，入组标准为术后病理符合Sedlis标准或存在淋巴结转移且术后仅接受辅助化疗，化疗方案为铂类单药或以铂类为基础的联合方案。结果显示，所有入组患者的3年无病生存率（disease-free survival，DFS）和5年总生存率（overall survival，OS）分别为90.7%和90.6%，仅满足Sedlis标准的无淋巴结转移患者的3年DFS和5年OS分别为94.6%和90.6%，存在淋巴结转移患者的3年DFS和5年OS分别为79.4%和90.6%。既往研究表明，仅接受手术治疗的宫颈癌患者的5年DFS为72.1%～74.0%，5年OS为78.6%～84.0%；既往仅接受辅助化疗患者的5年DFS为84.5%～93.3%，5年OS为86.5%～94.9%[13-16]。因此，Lee等[12]认为对于接受根治术后存在病理危险因素的ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者，术后可选择辅助化疗。Lee等[14]回顾性分析了韩国1993—2007年期间接受宫颈癌根治术后存在至少2个中危因素且无高危因素、未接受放疗的100例ⅠB期患者，其中22例患者术后未进行任何辅助治疗，78例患者术后接受铂类为基础的辅助化疗。结果显示，随访期间患者的OS为92%，术后未接受辅助化疗组和接受辅助化疗组患者的OS分别为81.8%和94.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）。该研究认为宫颈癌根治术后存在2个以上中危因素的患者接受术后化疗可以提高OS且不良反应可以接受。

3 化疗与放疗疗效的比较

既往研究普遍认为辅助化疗的疗效不劣于放疗。Okazawa-Sakai等[17]回顾性分析了2003—2012年期间接受宫颈癌根治术且术后病理存在危险因素的122例国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为ⅠB～ⅡB期的宫颈癌患者，其中82例患者接受TP化疗（具有高危或中危因素），10例患者接受其他方案化疗，25例患者接受术后辅助放疗，5例患者未接受辅助治疗（仅具有中危因素），其5年OS分别为95.1%、90.0%、78.9%和100%，差异无统计学意义（P＞0.05）。对存在高危因素患者的预后进行多因素分析，结果显示，非TP治疗（包括辅助放疗和其他化疗方案）与生存时间缩短有关，是患者生存时间的独立影响因素。对TP组患者的预后进行多因素分析，结果显示，切缘阳性与生存时间短有关。该研究认为TP方案化疗在早期宫颈癌患者术后辅助治疗中是有效的。Seki等[18]回顾性分析了135例ⅠB～ⅡB期宫颈癌患者，其中90例鳞状细胞癌患者术后接受辅助放疗/同步放化疗（SCC-RT/CCRT组），23例腺癌/腺鳞癌患者术后接受辅助放疗/同步放化疗（AC-RT/CCRT组），22例腺癌/腺鳞癌患者术后接受辅助化疗（AC-CT），各组患者的术后病理危险因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果显示，AC-RT/CCRT组患者的无进展生存时间短于AC-CT组患者（P=0.026）。该研究认为，对于腺癌/腺鳞癌患者，术后辅助化疗可能有益。Matsuo等[19]回顾性分析日本2004—2008年期间接受宫颈癌根治术的1074例ⅠB～ⅡB期宫颈癌患者，其中术后仅接受放疗的患者253例，接受同步放化疗的患者502例，仅接受化疗的患者319例。多因素分析结果显示，术后仅接受化疗患者与术后接受同步放化疗患者的5年复发率分别为36.6%和34.1%，5年死亡率分别为24.7%和21.8%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。但其复发情况存在差异，术后仅接受化疗患者和术后接受同步放化疗患者的5年远处复发率分别为19.2%和24.6%，5年局部复发率分别为23.9%和14.3%，差异均有统计学意义（P＜0.01）。该研究认为尽管存在不同的复发模式，对于宫颈癌根治术后淋巴结阳性的ⅠB～ⅡB期宫颈癌患者，全身化疗有可能与放疗一样也是一种有效的术后辅助治疗方法。当存在某些危险因素时，仅化疗可能对控制肿瘤局部复发是不够的，这种情况推荐盆腔放疗加全身化疗。Takekuma等[20]回顾性分析了日本静冈癌症中心2002—2013年期间接受宫颈癌根治术后存在高危因素的111例ⅠB1～ⅡB期宫颈癌患者，其中37例患者术后仅接受化疗（CT组），74例患者术后接受同步放化疗（CCRT组）。结果发现，CT组和CCRT组患者的4年PFS分别为71.7%和68.3%，4年OS分别为76.0%和82.7%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。CT组≥3级中性粒细胞减少症的发生率为66.7%，明显高于CCRT组的23.0%，差异有统计学意义（P＜0.01）；CCRT组患者腹泻的发生率为10.8%，高于CT组的0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。该研究认为，对于宫颈癌根治术后存在高危因素的患者，术后接受辅助化疗与同步放化疗具有相似的疗效，但不良反应发生情况不同。Li等[21]回顾性分析了2010—2013年期间133例接受宫颈癌根治术后仅存在间质浸润而无其他病理危险因素的ⅠB1期和ⅡA1期宫颈癌患者的临床资料，其中65例患者接受化疗，68例患者接受辅助放疗。结果显示，接受化疗患者和接受放疗患者的5年PFS分别为77.4%和96.2%，差异有统计学意义（P=0.03），5年OS分别为95.5%和95.7%，差异无统计学意义（P＞0.05）；且对于宫颈间质外1/3受侵的患者，接受放疗患者的PFS高于接受化疗的患者，差异有统计学意义（P=0.014）。该研究认为对于仅存在深间质浸润一个危险因素的宫颈癌患者，放疗相对于化疗能降低复发风险。Jung等[22]回顾性分析了1992—2012年期间于韩国阿桑医疗中心行宫颈癌根治术后接受辅助治疗的262例ⅠB～ⅡA期患者，其中85例患者接受术后辅助化疗（术后辅助化疗组），177例患者接受术后辅助放疗或同步放化疗（术后放疗组）。多因素分析结果显示，两组患者的复发率、死亡率、DFS及OS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。此外，术后辅助化疗组患者的并发症发生率低于术后放疗组（淋巴水肿：9.4%vs26.0%，P=0.03；输尿管狭窄：0%vs6.2%，P=0.05）。该研究认为对于ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者，术后接受辅助化疗能够从中受益，其长期并发症发生率较低，且疗效并不比辅助放疗差。因此，辅助化疗可以作为宫颈癌患者术后辅助治疗的一种选择，尤其对于年轻患者。Li等[15]回顾性分析了2002—2008年期间术前和（或）术后接受辅助治疗的2268例ⅠB～ⅢB期宫颈癌患者，比较辅助放疗和辅助化疗的疗效。结果显示，尽管辅助化疗组患者的5年OS和DFS略高于辅助放疗组（OS：86.5%vs82.8%；DFS：84.5%vs81.4%），但差异均无统计学意义（P=0.053、0.095）。辅助化疗组患者的5年复发率和远处转移率均明显低于辅助放疗组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。与辅助化疗组相比，辅助放疗组患者的生活质量更差，对性生活的影响更大，更年期症状更严重（P＜0.05）。该研究认为，对于早期、年轻、化疗临床反应好的宫颈癌患者，与接受放疗相比，化疗可使患者获得更好的临床结局，更少的并发症，更好的生活质量和性生活，因此建议对某些宫颈癌患者，化疗可能成为一种辅助治疗的选择。Hosaka等[23]回顾性分析了接受宫颈癌根治术后存在危险因素的81例早期宫颈癌患者，其中49例患者术后接受辅助放疗（RT组），32例患者术后接受TP辅助化疗（TP组）。结果显示，RT组和TP组患者的3年DFS分别为67.3%和78.1%，差异无统计学意义（P＞0.05）；RT组患者的3年OS为69.4%，低于TP组的93.8%，差异有统计学意义（P=0.02），RT组和TP组患者的复发率分别为32.7%和21.9%，差异无统计学意义（P＞0.05）；RT组患者肠梗阻发生率高于TP组（P=0.01）。该研究认为宫颈癌根治术后患者接受TP辅助化疗可能较接受辅助放疗使患者在生存方面更受益，且可减少术后并发症。上述研究普遍认为宫颈癌根治术后存在危险因素的患者接受术后辅助化疗的疗效并不劣于放疗或放化疗，但对于切缘阳性、非鳞状细胞癌、宫旁受侵、淋巴结转移率高的患者，单纯化疗无法使患者获得很好的局部控制率，可以考虑增加盆腔放疗。

Lee等[24]开展了一项关于宫颈癌患者根治术后接受辅助化疗和辅助放疗/同步放化疗疗效比较的Meta分析，共纳入2个随机对照研究和11个观察性研究（其中3个研究仅存在高危因素，2个研究仅存在中危因素），其中942例患者接受术后辅助化疗，1721例患者接受术后辅助放疗。结果显示，两组患者的复发率和死亡率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；术后辅助化疗组远处复发转移相对于术后辅助放疗组存在优势（优势比：0.69；95%CI：0.54～0.88；P=0.03）。该研究认为宫颈癌根治术后患者接受术后辅助化疗与术后辅助放疗有着相似的临床结局，且术后辅助化疗有降低远处转移的趋势。既往研究普遍为回顾性研究，目前正在进行的一项前瞻性Ⅲ期临床研究（NCT01755897）主要纳入接受根治术且术后病理提示存在危险因素的早期宫颈癌患者（ⅠB～ⅡA期），研究其接受术后辅助化疗能否提高DFS、OS和生活质量。前期研究共纳入325例患者（化疗组162例，同步放化疗组163例），两组患者的临床特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05），手术病理分期评分（surgical pathologic staging score，SPS）（宫颈间质浸润≥2/3、G2～3级、LVSI、肿瘤直径＞4 cm均为1分，宫旁受侵为2分，淋巴结转移为4分）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。化疗组和同步放化疗组患者的2年DFS分别为95.0%和94.4%，2年OS分别为97.6%和97.0%，差异均无统计学意义（P＞0.05）；尽管同步放化疗组显示出更高的远处转移趋势，但两组患者的复发情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 小结与展望

既往研究普遍认为早期宫颈癌根治术后存在危险因素的患者术后接受辅助化疗的疗效不劣于放疗/放化疗，术后辅助化疗相对于辅助放疗/同步放化疗具有更低的远处转移率，术后病理提示切缘阳性、宫旁浸润、非鳞状细胞癌、淋巴结转移患者的局部复发风险较高，单纯辅助化疗无法提供很好的局部控制，可以考虑增加盆腔放疗。但既往研究多为回顾性研究，尚需大样本前瞻性研究证实。NCT01755897虽为前瞻性研究，但仍存在一定的缺陷，如危险因素中未纳入切缘阳性，既往研究普遍证明淋巴结转移率与预后密切相关，该研究中未考虑到淋巴结转移率对预后的相关影响，尚需更多更严谨的大样本前瞻性研究证实。