残粒脂蛋白胆固醇与冠心病患者非靶病变进展的相关性研究

滕天琦，路翔宇，夏勇

我国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患病率及死亡率在近年来持续升高[1]，控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD一级和二级预防的关键。然而将LDL-C降至推荐水平并管理其他风险因素后，仍有心血管事件发生[2]。ESC/EAS血脂异常管理指南（2019）[3]中对于极高危心血管风险患者的LDL-C浓度提出更低的目标，也突出了LDL-C以外其他脂质成分的重要性。遗传和流行病学证据表明，升高的残粒脂蛋白胆固醇（RLP-C）水平是心血管病（CVD）残余风险的重要因素之一[4]。RLP-C是富含甘油三酯的脂蛋白颗粒所包含的胆固醇，包括空腹状态下的极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白（IDL）以及非空腹状态下的VLDL、IDL和乳糜微粒的残留物。高浓度的RLP-C可以穿透动脉壁导致泡沫细胞的形成、粥样硬化以及局部和全身的低浓度炎症[5-7]。脂蛋白残粒及其所含胆固醇的直接测量昂贵且不易推广，Verbo等[7]根据标准脂质曲线提出了公式计算法，即RLP-C=TC-（LDL-C）-（HDL-C），该公式在近年来得到广泛应用，一项哥本哈根队列对5414例缺血性心脏病患者的研究发现，计算和直接测量所得RLP-C显著相关（r=0.82，P＜0.0001），并且Cox回归分析显示相比较于直接测定法，计算而得的结果或许更能体现心血管疾病的残留风险[8]。目前对于LDL-C达标的PCI后患者非靶病变进展的残余风险研究较少，本文以为此类患者的预防和寻找治疗靶点为出发点，探讨RPL-C与非靶病变进展的关系，为PCI后患者的后续治疗提供依据和决策指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2016年1月1日～2019年5月31日于徐州医科大学附属医院成功行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），并于6～24个月内再次入院复查冠状动脉造影（CAG）的患者。根据《中国成人血脂异常防治指南（2016修订版）》[9]，纳入随访时LDL-C低于1.8 mmol/L，或基线在1.8 mmol/L内，降幅至少30%的患者307例。通过冠状动脉造影定量分析（QCA）对两次CAG结果进行客观对比，将入选患者分为非靶病变无进展组（263例）及进展组（44例）。排除标准：①冠状动脉（冠脉）旁路移植术后患者；②支架内或其他血运重建病变再狭窄患者；③严重肝肾疾病、肿瘤及免疫紊乱患者；④缺乏实验室或造影数据患者。

1.2 资料采集根据入组患者的住院病历收集现病史、既往病史、手术史、吸烟史、用药情况等，同时记录性别、年龄、身高、体重等临床资料；所有患者入院24 h内采集并检测静脉血的血常规、生化、凝血功能等，RLP-C根据Verbo等[7]依据标准脂质曲线提出了公式计算法所得，即RLPC=TC-（LDL-C）-（HDL-C）；收集患者基线和随访的冠脉造影信息及手术资料。

1.3 相关定义非靶病变进展标准[10]：①基线造影时直径多于50%的病变，随访时至少进展10%；②基线直径少于50%的病变包括无明显狭窄的正常段，随访时至少进展30%；③任意非靶病变随访时发生闭塞。多支病变（MVD）定义：冠脉的主要血管及其相对粗大的分支，至少存在2支直径狭窄率不小于70%。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行分析收集资料。通过K-S检验评价正态性，正态的连续性变量采用平均值±标准差表示，使用独立样本t检验比较组间差异；偏态的连续性资料用中位数及百分位数（P25，P75）表示，使用Mann-Whitney U检验比较组间差异；分类变量用例数（百分数）表示，通过卡方或Fisher精确检验比较组间差异；使用多因素Logistic回归分析有差异的血脂因素与非靶病变进展的相关性；应用ROC曲线分析RLP-C对非靶病变进展的预测能力。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本资料和生化资料比较入选病例共307例，根据QCA结果分为非靶病变进展组（n=44）与未进展组（n=263），进展发生率为14.3%。与未进展相比，进展组中空腹血糖水平、糖尿病、多支病变比例偏高，差异有统计学意义（P＜0.05）；尿酸、肌酐水平及吸烟、高血压比例高于未进展组，但无统计学差异；余各指标未见明显差异（表1）。

2.2 主要血脂资料比较TC呈正态分布，LDL-C、RLP-C、TG、HDL-C、非HDL-C均偏态分布。无论是基线还是随访时，进展组RLP-C及TG均明显偏高，有统计学差异（P＜0.05）；随访时，进展组的HDL-C较低，Non-HDL-C较高，有统计学差异（P＜0.05），LDL-C及TC无明显差异（P＞0.05）（表2）。

2.3 进展组造影特点分析MVD患者，发生非靶病变进展的可能性更大，有统计学差异（P＞0.05）。进展组的QCA显示，随访时直径狭窄率及病变长度均进展明显，其中有7例（15.9%）发生心肌梗死，有23例（52.3%）接受再次血运重建，有15例（34.1%）是从无狭窄基础进展而来（表3）。

2.4 多因素Logistic回归分析将RLP-C、TG、HDL-C、Non-HDL-C纳入多元回归分析，显示RLP-C可作为非靶病变进展的独立危险因素（OR=4.343；95%CI：1.575～11.977；P=0.005）（表4）。

2.5 RLP-C ROC曲线通过ROC曲线发现AUC为0.7256（95%CI：0.645～0.806，P＜0.001），以RLP-C水平0.635 mmol/L为界值预测非靶病变进展最佳，其敏感度和特异度分别为70.5%及67.3%（图1）。

3 讨论

本文发现，在LDL-C达标的PCI后患者中，RLP-C可能是非靶病变进展的独立危险因素。已有研究证实RLP-C与ASCVD明显相关，且不依赖于其他脂类，可独立预测心血管不良事件[11,12]。Joshi等[13]对4114例患者进行长达8年心血管终点事件的随访，研究发现较高的RLP-C可导致心血管疾病发生，每增加1个标准差的RLP-C，心血管风险增加1.23倍（95%CI：1.06～1.42；P＜0.05）。Jepsen等[8]在哥本哈根缺血性心脏病研究中随访了5414例患者，发现极高的RLP-C含量（包括测量和计算值）与全因死亡率明显相关。

表1 非靶病变进展组和非进展组间随访时临床资料比较（±s）

表1 非靶病变进展组和非进展组间随访时临床资料比较（±s）

注：NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；ACEI/ARB，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；（体重，体质指数，收缩压，舒张压，心率，总胆汁酸，肌酐，尿素氮，纤维蛋白原，中性粒细胞与淋巴细胞比值，空腹血糖，载脂蛋白A（g/L），载脂蛋白B（g/L）不符合正态分布

项目 进展组（n=44） 非进展组（n=263） P值年龄（岁） 65.7±9.02 65.3±11.01 0.791男性（n，%） 32（72.7） 185（70.3） 0.748吸烟（n，%） 25（56.8） 110（41.8） 0.064高血压（n，%） 29（65.9） 155（58.9） 0.328糖尿病（n，%） 19（43.2） 56（21.3） 0.020体重（kg） 68.5（63.25，76.50） 70（60，75） 0.943身高（cm） 168（162，170） 168（160，173） 0.958体质指数（kg/m2） 25.04（22.43，26.04） 25.06（23.10，26.47） 0.651收缩压（mmHg） 135（125，144） 130（125，140） 0.434舒张压（mmHg） 80（70，90） 78（70，84） 0.146心率（次/min） 70（62，75） 69（62，74） 0.736多支病变（基线）（n，%） 26（51.9） 86（32.7） 0.010总胆汁酸（umol/L） 2.60（1.90，4.73） 2.9（1.6，5.0） 0.920肌酐（μmol/L） 71（62，80） 66（56，78） 0.110尿素氮（mmol/L） 5.22（4.63，5.90） 5.36（4.3，6.4） 0.930尿酸（μmol/L） 315.28±78.91 296.18±99.09 0.225纤维蛋白原（g/L） 3.14（2.57，3.92） 3.02（2.55，3.50） 0.353 NLR 2.47（1.79，3.32） 2.43（1.76，3.16） 0.654空腹血糖（mmol/L） 7.3（5.93，9.01） 6.5（5.5，7.8） 0.005载脂蛋白A（g/L） 1.02（0.87，1.20） 1.00（0.87，1.16） 0.838载脂蛋白B（g/L） 0.58（0.51，0.67） 0.58（0.49，0.67） 0.870阿司匹林（n，%） 43（97.7） 260（98.9） 0.460 P2Y12受体拮抗剂（n，%） 43（97.7） 261（99.2） 0.370他汀类（n，%） 44（100） 263（100） 1.000 ACEI/ARB（n，%） 23（53.2） 116（44.1） 0.340 β受体阻滞剂（n，%） 26（59.1） 143（54.4） 0.560

表2 非靶病变进展组和非进展组间主要血脂资料对比（±s）

表2 非靶病变进展组和非进展组间主要血脂资料对比（±s）

注：TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；Non-HDL-C：非高密度脂蛋白胆固醇；RLP-C：残粒脂蛋白胆固醇；（除TC外，其他均不符合正态分布）

项目 基线时 P值 随访时 P值进展组 未进展组 进展组 未进展组TC（mmol/L） 4.25±0.80 4.22±0.76 0.653 3.40±0.40 3.33±0.46 0.356 HDL-C（mmol/L） 0.96（0.77，1.20） 1.04（0.86，1.17） 0.152 1.14（0.96，1.30） 1.28（1.05，1.46） 0.005 LDL-C（mmol/L） 2.61（2.17，2.84） 2.48（2.10，3.15） 0.642 1.55（1.36，1.66） 1.58（1.35，1.71） 0.416 TG（mmol/L） 1.96（1.60，2.42） 1.76（1.53，1.98） 0.005 1.63（1.30，2.07） 1.23（0.88，1.70） ＜0.0001 Non-HDL-C（mmol/L） 3.20（2.73，3.89） 3.27（2.53，3.74） 0.417 2.14（1.99，2.54） 2.05（1.80，2.28） 0.006 RLP-C（mmol/L） 0.74（0.39，0.98） 0.45（0.24，0.72） 0.008 0.76（0.61，0.95） 0.58（0.52，0.71） ＜0.0001

表3 非靶病变进展组CAG病变特点分析（±s）

表3 非靶病变进展组CAG病变特点分析（±s）

项目 基线 随访 P值病变直径（mm） 2.14±0.79 0.93±0.74 0.010狭窄程度（%） 25.77±19.94 68.98±21.60 ＜0.001病变长度（mm） 5.74±3.55 7.96±2.39 ＜0.001参考直径（mm） 2.86±0.64 7.96±2.39 0.887进展程度（%） — 43.22±16.94 —发生心肌梗死（n，%） — 7（15.9） —再次血运重建（n，%） — 20（45.4） —

表4 非靶病变进展 多因素Logistic回归分析

图1 RLP-C对非靶病变进展预测的ROC曲线

然而，是TG本身还是RLP-C所致动脉粥样硬化仍存在争议。TG水平的变化往往伴随各种脂蛋白成分的变化，有学者认为TG并不是导致动脉粥样硬化的成分，而是间接地反映残粒脂蛋白及其所携带胆固醇等致病因子的含量[14]，TG可被水解代谢，而斑块中沉积的是胆固醇成分与ASCVD发生有因果关系，并且有研究发现在校正Non-HDL-C后TG与CVD的无明显相关[15]。ASUOKA等[16]认为，在TG水平正常的CAD患者中，RLP-C浓度与冠状动脉狭窄程度明显相关（P=0.021）。NAKADA等[17]研究发现CVD患者RLP-C水平较正常人显著升高，且独立于TG水平。本研究将TG纳入多因素回归模型后，TG和非靶病变的进展没有明显相关。这均提示是残粒脂蛋白中的胆固醇成分而不是TG导致ASCVD的进展。与LDL-C相比，RLP-C导致粥样硬化的机制存在差异。脂蛋白残粒携带胆固醇穿过并沉积于动脉壁，不像LDL-C需氧化修饰，可直接被平滑肌细胞和巨噬细胞细胞捕获吸收，成为泡沫细胞，同时脂蛋白残粒体积更大，携带的胆固醇能力几乎是LDL的40倍，更易导致斑块形成[5,18]。并且高浓度RLP-C与粥样斑块局部和全身低浓度炎症的相关，持续的炎症刺激导致血管内皮通透性增加，尽管残粒脂蛋白颗粒体积较大仍容易进入动脉壁内，而LDL-C升高的患者中尚无此类发现[6,7]，本文中采用中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）试图发现其中非靶病变进展组与炎症水平的关系，然而两组间的NLR未观察到明显差异，这可能是入选均为PCI术后患者，存在支架植入后内皮损伤及炎症反应，干扰了斑块进展导致炎症增高的判断。

研究中纳入患者的降脂用药无明显差异，LDL-C控制良好，然而，仍有44例（14.3%）患者出现了非靶病变的动脉粥样硬化进展，其中7例发生心肌梗死，23例接受再次血运重建，这提示尽管强化降脂得到了更低的LDL-C，心血管事件仍然发生，RLP-C至少解释了这种风险，降低RLP-C可能是延缓冠状动脉狭窄进展的一个新途径。目前血脂指南中尚没有针对RLP-C的治疗，但是提出了LDL-C之外的其他血脂因素的重要性。改变生活方式如饮食、运动、减肥等是降脂治疗的基础，烟酸、贝特类、ω-3脂肪酸等有助于间接降低血浆RLP-C的浓度；他汀药物中匹伐他汀作用较佳，且联合依折麦布及PCSK9抑制剂可以有效降低RLP-C水平[19,20]；新型降脂药物Bempedoic acid联合依折麦布可有效降低高脂血症患者的炎症水平，有望应用于高RLP-C患者[21]；遗传学基因研究为降脂治疗提供了新靶点，为进一步降低RLP-C提供潜在可能，比如APOC3抑制剂等[22]。目前仍缺乏针对性降低RLP-C的药物临床试验。

这项研究存在局限性。首先，我们进行的是单中心回顾性研究；其次，大多数患者是由于不适症状而入院行冠脉造影检查，且随访时间存在差异；再次，对于非靶病变进展的判定，QCA有存在偏差可能。因此所选择的患者存在偏倚。最后，因数据缺失未能收集C反应蛋白等经典炎症指标，RLP-C升高导致的炎症未能得到验证。

PCI后冠心病患者的二级预防仍不够完善，PCI后非靶病变的进展已然是不可忽视的问题，RLP-C至少解释了部分原因，我们仍需进一步管理残余风险才能更好的预防动脉粥样硬化进展。期待未来有大规模的多中心试验研究RPL-C血浆浓度的降低是否能带来心血管病患者的获益。