偏头痛对认知功能影响的作用机制研究进展

崔娇娜，牛争平

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，其主要临床表现为单侧发作性搏动性头痛，且常伴有自主神经功能紊乱。2015年全球疾病负担调查显示，偏头痛在全球致残疾病中排第七名[1]，造成了巨大的经济和社会负担。既往研究更多关注偏头痛的头痛发作，而忽视了其对病人认知功能的影响。近年来，偏头痛与认知功能的关系以及发病机制逐渐受到学者的重视，但二者的相关性及机制尚不明确。鉴于偏头痛在人群中普遍存在，偏头痛与认知功能之间的关系可能会对公共健康产生重大影响。本研究就偏头痛对认知功能的影响及可能机制进行综述，以引起临床医生的足够重视。

1 偏头痛对认知功能的影响

1.1 偏头痛导致认知功能下降 偏头痛导致认知功能下降，主要表现在记忆力、定向力、注意力、执行功能、解决问题能力、阅读速度、语言学习等方面。偏头痛发作可分为发作期和发作间期。多数学者认为偏头痛病人存在发作期认知功能下降[2-6]。近年来越来越多的研究表明，不论是发作性偏头痛亦或慢性偏头痛，在发作间期均会引起认知功能下降[6-12]，主要表现在执行功能、视觉空间、注意、记忆、语言等认知子域，但对于偏头痛疼痛程度、持续时间及发作频率与认知下降程度是否相关，目前研究结论尚不一致[3，6，8-11]。亦有学者将偏头痛发作分为4个时相：前驱期、先兆期、头痛期和后遗症期，进行独立评估。提出认知障碍可发生在偏头痛各个时相，其中前驱期和头痛期最为显著[13]。

国际头痛协会将偏头痛分为两个类型：有先兆偏头痛和无先兆偏头痛。先兆症状主要由皮质扩展性抑制引起，是一个特定的偏头痛特征。一些学者对偏头痛先兆期相关认知症状进行研究[11-12，14]，得出认知下降的结论。而由于一部分偏头痛病人在先兆后并不伴随偏头痛症状，对于这一类先兆偏头痛与认知功能的研究尚不全面，因此先兆偏头痛与认知功能的关系仍存在争议。无先兆偏头痛占偏头痛的80%，对其研究较为充分，多数学者认为无先兆偏头痛可导致认知下降[3，7-8，15]。

对于发育轨迹中较为关键的儿童、青少年时期，亦有学者进行了偏头痛相关认知症状的研究，大多支持偏头痛导致认知下降这一观点[12，16-18]。考虑到偏头痛可能会持续到成年，认知障碍将伴随偏头痛，故有学者提出应将认知功能的恢复作为偏头痛急性期治疗的次要终点[5，16]。

偏头痛相关认知下降还可能与性别及药物治疗有关。有学者认为应关注性别在偏头痛所致认知障碍中的重要性[19]，对于中年女性偏头痛病人，其特定认知功能受损较男性更加明显[14]。偏头痛致认知下降亦可能与偏头痛药物治疗相关。托吡酯对偏头痛的预防性治疗，可有效缓解偏头痛，但同时也会出现药物相关副作用如认知下降[20]。

偏头痛导致认知下降，与偏头痛的分期、分型、病人性别、用药及特殊年龄段等方面有关，已得到大多数学者的认可，但不能除外偏头痛与认知障碍之间只是关联而非因果关系[11]，未来仍需针对特定的偏头痛特征或时相与特定的认知缺陷之间的关系进行精准研究。

1.2 偏头痛不会导致认知功能下降 目前大多研究认为偏头痛会导致认知损害，但也有学者认为，即使先兆偏头痛病人在执行功能方面的认知能力较无先兆偏头痛病人差，但偏头痛病人，无论有无先兆，其总体认知功能并无明显受损[21]。一项针对无先兆偏头痛儿童的研究亦发现，其空间注意力与正常同龄儿童并无差别[22]，但未涉及其他认知子域，需进一步研究。一些前瞻性研究也认为偏头痛不会导致认知障碍[23-26]。研究显示，随着年龄的增加，偏头痛病人的认知能力下降，但与正常人群认知能力并无明显差异，且其认知能力下降的风险也并不增加。

1.3 偏头痛病人有更好的总体认知 对中老年群体的研究发现，与无偏头痛病人相比，偏头痛病人尤其是有先兆者，发作间期有更好的总体认知；同时，该研究表明，与无偏头痛病人相比，非活动性偏头痛病人(距上一次发作后>1年)较活动性偏头痛病人(距上一次发作后<1年)认知能力更好[27]。一项长期的前瞻性研究亦提出，随着时间的推移，先兆偏头痛病人，其特定的认知功能下降幅度小于非偏头痛者[28]。偏头痛病人认知改善，可能与其发作间期产生神经血管代偿相关[2-3，27]。

关于偏头痛对认知功能的影响，主要有以下几种观点，即偏头痛降低认知功能，偏头痛对认知功能无明显影响或偏头痛改善总体认知。造成多种观点的原因可能与临床研究样本量小、研究方法的局限性、偏头痛的异质性[16]、药物治疗[6，20]、情绪障碍共病[11]等因素有关。未来需进一步完善相关临床或基础研究，尽可能明确偏头痛与认知功能的关系，为临床实践提供帮助。

2 偏头痛影响认知功能的可能机制

偏头痛影响认知功能的机制至今尚不明确，目前关于偏头痛影响认知功能的可能机制主要有以下几种。

2.1 疼痛矩阵与三叉神经血管神经元皮质投射 20世纪60年代提出的“疼痛矩阵”，被认为参与整合所有对疼痛的感觉、情感和认知反应[29-30]。其中，前扣带回与选择性注意力、工作记忆能力和错误意识调控、执行功能等认知子域相关[31-32]。疼痛矩阵中的前额叶皮质也与认知子域有关。有研究表明，前额叶皮质受损可能导致认知损害，特别是灵活性方面，类似于临床研究中的执行功能[33]。对于偏头痛与认知的研究发现，三叉神经血管神经元通过三叉神经丘脑束投射到丘脑核[34]，其主要包括腹后内侧核(ventral postermedial thalamic nuclei，VPM)、丘脑后核(posterior thalamic nuclei，PO)、外侧丘脑后核(lateral posterior thalamic nuclei，LP)、外侧丘脑背核(lateral dorsal thalamic nuclei，LD)等[35]。这些丘脑核除投射到疼痛矩阵以外，其中LP、LD、PO还会投射到顶叶联合皮层、运动、视觉和听觉等许多功能不同且散在分布的皮层区域[36](见图1)。这一机制涉及情感、运动功能、视觉和听觉感知、空间定位、记忆恢复等方面，可能是偏头痛影响认知功能的原因之一。

PFC(prefrontal cortex)：前额叶皮质；ACC(anterior cingulate cortex)：前扣带回；Thalamus：丘脑；Amygdala：杏仁核；S1：初级体感皮质；S2：次级体感皮质；Insula：岛叶；M1：初级运动皮质；PAC(parietal association cortex)：顶叶联合皮质；Auditory cortex：听觉皮质；Visual cortex：视觉皮质。

2.2 神经递质-受体 偏头痛的发病机制除三叉神经血管学说以外，神经学说也参与偏头痛发作，其主要通过皮质扩展性抑制引起偏头痛先兆。近期有学者认为，可能通过神经突触释放神经递质，作用于相关受体，影响病人的认知功能。

2.2.1 谷氨酸 有研究发现，谷氨酸通过与N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)等受体的结合参与长时程突触增强(long-term synaptic potentiation，LTP)这一过程，对于学习和记忆至关重要[37]。而谷氨酸能神经元亦参与了可导致偏头痛发作的类似于LTP的中枢敏化过程，即强烈的伤害性刺激引起的伤害性感觉系统持续敏化，是一种功能性突触可塑性变化。疼痛刺激诱导的突触可塑性被证明发生在已知认知功能的高级大脑区域，如杏仁核[38]、前扣带回[39]和海马[40]等。Moriarty等[31]研究认为，疼痛诱导的突触可塑性与学习/记忆相关的LTP共同发生，导致整体干扰效应，造成认知障碍。也有一些学者认为某些细胞因子导致星形胶质细胞对谷氨酸的摄取受限，引起谷氨酸在细胞外的累积，降低了谷氨酸信号的精确性，进而机体负反馈调节引起谷氨酸释放减少[41]。这些变化可能是偏头痛导致认知能力下降的原因之一，但仍需进一步的研究来证实这一理论。

2.2.2 γ-氨基丁酸和单胺类 γ-氨基丁酸是一种抑制性神经递质，可以减轻偏头痛发作，同时也可以减缓认知过程[31]；单胺类物质如5-羟色胺或多巴胺的减少，亦可改善注意力控制等认知功能[42]。这些神经递质在认知过程及偏头痛发作中的共同作用，可能与偏头痛相关认知障碍的发病机制有关。

2.3 其他可能机制 除神经元皮质投射和神经递质机制以外，血管舒缩功能障碍引起的脑血流变化亦可能会影响偏头痛病人的认知功能。有研究通过功能磁共振成像(fMRI)证实，在偏头痛发作期，认知功能下降的病人枕叶、颞叶和顶叶脑血流量降低[3]；而偏头痛发作间期，由于基底动脉等血管的代偿，病人脑血流总量增加[43]。由此推断，偏头痛病人脑血流量变化可能与其认知功能改变有关。有学者认为，偏头痛影响认知功能也可能与脑白质病变有关。偏头痛病人脑白质病变的风险增加[44-45]，且其认知功能下降与脑白质病变程度相关[46]。也有学者提出，偏头痛引起的脑白质病变与其认知功能下降无关[11]，但Rist等[26]认为尚不能除外潜在关联。

3 小 结

偏头痛是一种具有生理-心理-社会等多重特性的疾病，关于偏头痛对认知功能的影响，有以下几种结论：偏头痛降低认知功能、偏头痛改善认知功能以及偏头痛对认知功能无明显影响。参与影响偏头痛病人认知功能的可能机制包括神经元皮质投射、神经递质、脑血流变化、脑白质病变等，具体机制尚不明确，仍需进一步深入研究，以明确偏头痛及其特定特征对认知功能的影响，并探讨其中可能的机制，为临床诊疗提供更充分的依据。