290例药物性肝损伤患者临床特征分析*

何文昌，张克恭，赵凡惠，郭芮杉，高禄化，黄长形，王临旭

目前，全球对于药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)的关注度日益增加。据在法国和冰岛进行的研究报道，DILI年发病率分别为13.9/10万和19.1/10万[1，2]。在美国特拉华州，估计DILI年发病率为2.7/10万[3]。最新在我国大陆308个医疗中心进行的回顾性研究表明，人群年发病率估计为23.8/10万，高于西方国家的报道[4]。在美国，引起DILI的药物主要为抗生素类和精神类药物[5]，而在我国，中药、膳食补充剂和抗结核药物已经成为DILI的主要药物[4]。DILI占肝损伤病例的10%，同时是急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)的主要原因之一[5-8]。对于患有慢性肝病者，要确立DILI诊断就比较困难。本研究分析了我院经Roussel Uclaf因果关系评估(the Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM)量表诊断的DILI 患者的临床资料，以分析疾病的诊断条件、病因构成、临床特点和预后，为DILI的临床诊断和治疗提供一定的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 通过电子病案管理系统，查询2013年1月～2016年2月我院感染病科住院治疗的病例中含有“药物性肝病”或“药物性肝损伤”或“药物性肝损害”或“药物性肝衰竭”等诊断的病例300例。所有病例发病前均有明确的用药史，且已排除各种嗜肝或非嗜肝病毒急性感染、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病。本组300例患者有基础肝病史者48例，包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、肝硬化和脂肪肝等。他们在服用致肝损害药物之前肝功能正常，病毒定量低于检测下限，而用药后出现肝脏酶学或/和胆红素等升高，停药或治疗后恢复，临床诊断为药物性肝损伤。肝损伤的确立符合下列条件之一[9]: 丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)或直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)升高至正常值上限(upper limit of normal，ULN)2倍以上，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST) 、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 和总胆红素(total bilirubin，TBIL)同时升高，且3项中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。 参照RUCAM量表[10]对药物和肝损伤的因果关系进行综合评估，进一步确立DILI诊断。>8 分为非常可能(或确定)，6～8 分为很可能，3～5分为可能，1～2 分为不太可能，0分为除外。临床分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，后者包括肝窦阻塞综合征等少见类型，本研究所有病例未见此型。根据国际医学科学组织理事会确立的临床分型标准[11]，前三类DILI 诊断标准为：肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5；胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型： ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

1.2 治疗方法 停用可疑导致DILI的药物，卧床休息，予以还原性谷胱甘肽、甘草酸苷制剂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等护肝退黄治疗，部分患者短期应用糖皮质激素。对出现腹水、腹腔感染者，行抗感染治疗。对肝衰竭患者，给予内科综合处理及人工肝支持治疗等。

1.3 疗效判断 (1)治愈：临床症状和体征消失，肝功能指标正常；(2)好转：临床症状和体征明显好转，肝功能指标未正常，但低于正常值上限2倍以下；(3)未愈：症状和体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重；(4)死亡[13]。

2 结果

2.1 一般资料 在被诊断为DILI的290例患者中，男性134例，女性156例；年龄在40～59岁者122例(42.1%)；用药时间为 1～360 d，平均为(45.3±16.1)d；住院为2～139 d，平均为(15.4±15.2) d。21例(7.2%)患者仅有肝功能异常而无自觉症状，269例(92.8%)患者有皮肤巩膜黄染(30.3%)、乏力和纳差(22.8%)、上腹部不适(15.9%)。290例患者ALT升高最显著，平均为(501.8±603.0) U/L，AST为(379.23±428.6) U/L。

2.2 RUCAM 量表诊断DILI情况 RUCAM量表评分结果见表1，其中评分≥3分者290例，评分<3分者10例，被排除DILI诊断。290例DILI患者中，常见引起肝损害的药物为中药、抗生素、抗结核类，分别为124例、27例、22例。

2.3 基础疾病情况 在290例DILI患者，基础疾病为慢性胃炎占18.6%，结核占18.6%，脱发占7.6%。

2.4 临床分型、疾病分级和预后情况 本组肝细胞损伤型158例，胆汁淤积型61例，混合型71例，分别占54.5%、21.0%和22.5%。治愈率为93.8%。在290 例DILI 患者中，有16例(5.5%)发生肝衰竭，其中严重程度为4级者12例(4例好转，8例病情恶化转院或自动出院)，5级者4例均死亡。有2例肝衰竭患者发生药物超敏反应综合征，1例服用抗结核药患者经治疗好转。1例因服用中药制剂治疗银屑病患者经治疗无效死亡，1例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者服用治疗胃肠疾病中药死亡，1例原发性肝癌患者使用索拉非尼联合中药抗肿瘤治疗死亡，1例肺恶性肿瘤患者使用埃克替尼抗肿瘤治疗死亡。

表1 300例患者RUCAM评分值[n(%)]

*包括毒品、农药、有害气体

3 讨论

RUCAM量表是用于评估由某一种药物引起肝损伤可能性大小的标准化评分系统。通过对用药至发病的时间、病程、危险因子、伴随用药、除外其他肝损伤原因、既往药物造成的肝损伤信息、再用药反应等进行评分，为肝损伤和该种药物相关性因果关系进行定量分级，有助于确立DILI诊断。RUCAM的因果关系分级相对客观[14]，被认为是重新评估DILI阳性病例较好的诊断方法[15]。本研究中共有10例临床诊断为药物性肝损伤，经RUCAM量表重新评估后，其评分<3分，不能确立肝损伤和药物的相关性，其主要原因有以下几个方面：①有5例患者因不能除外非药物性因素所致肝损伤而减分，其中有2例患者不除外同时合并酒精性肝损害，其余3例均提示原有肝病急性发作的可能，提示临床诊断过程中鉴别诊断不充分，可能存在误判；②有8例患者存在伴随用药问题而减分，对于同时应用可能导致肝损害的多种药物，未进行独立评估，未能准确筛选引起肝损的“责任”药物；另一方面也说明，RUCAM量表不适宜评估应用多种药物者。在这种情况下，多药联合治疗被“减分”是不合适的，最终需要依靠肝病及药学专家进行讨论和评估，以补充RUCAM量表的不足；③部分患者(包括儿童及代谢性骨病患者)血清ALP变化被高度怀疑为非药物因素引起而减分；④再用药反应不可判断，不能提供参数支持。

在本文经RUCAM量表评分≥3诊断为DILI的290例患者中，以女性居多，男女比为1：1.64，可能与女性体质指数较低，对药物的代谢相对缓慢有关[16]。患者年龄多集中在40～59岁，可能这一年龄段人群罹患各种疾病的概率较高，而滥用药物的机会也相对较高，包括养胃药、美容保健品的应用等[17]。临床表现以皮肤巩膜黄染者居多，占30.3%，其表现与病毒性肝炎类似，临床表现缺乏特异性。当患者应用药物后出现黄疸或纳差、乏力时，临床医师需高度警惕DILI的发生。临床主要用血清 ALT、AST、ALP和TBIL来进行DILI的早期诊断，但这些指标缺乏特异性，有待研发特异性生物标志物以指导DILI的诊断。本研究也发现，导致DILI的药物最常见的是中药类，占42.8%，其次为抗菌药及抗结核药物。由于我国是全球最大的中药生产和使用国，且中药成分的复杂性、不合理用药以及人们对中药尚存在“天然、无毒副作用”等认识误区等均导致中药引起的DILI一直居高不下[18]。滥用抗菌药物、抗结核药物的不规范治疗及监测等问题亦应引起重视。

DILI患者所患基础疾病是易患DILI的危险因素，原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性，尤其有慢性肝病患者。肝硬化患者对许多药物的代谢能力降低，药物易蓄积在肝内，导致DILI[19]。肾功能损害能增加对四环素和别嘌呤醇的易感性。

本组DILI患者基础疾病前三位依次为慢性胃炎、结核和脱发。因治疗慢性胃炎而导致DILI的主要原因可能有：①胃炎的诊断不规范，或者胃部不适常被患者自认为是慢性胃炎；②人们的养胃护胃观念比较普遍，患者常常自行口服各种所谓的养胃护胃药物治疗；③某些肝病的临床表现与慢性胃炎症状类似，如上腹不适、恶心呕吐、纳差等，患者常常被误诊为慢性胃炎而进行治疗。在最新的关于中国大陆DILI患者的研究报告中[4]，以肝细胞损伤型(51.39%; 95%CI，50.76～52.03)占比最高，其次是混合性型(28.30%; 95%CI，27.73～28.87)和胆汁淤积型(20.31%; 95%CI，19.80～20.82)。本组肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型占比分别为54.5%、21.0%和22.5%，与文献基本一致。大多数DILI患者预后良好。本研究有16例发生肝衰竭，其中有2例发生药物超敏反应综合征，治疗有效率仅为25.0%(4/16)。在美国急性肝衰竭发病的首要病因是过量使用对乙酰氨基酚，占39%[20]。本组引发肝衰竭的药物主要有治疗皮肤病的相关中药、抗结核药、抗甲状腺功能亢进症药和抗肿瘤药等，提醒临床医师在使用这些药物时，要密切监测肝功能，从而减少药物所致肝衰竭的发生。

综上所述，DILI的危害不容小觑，用药指征不明确时应避免滥用药物。在使用中药制剂时，应重视其副作用。对于抗结核药、抗肿瘤药等明确有肝毒性的药物，应密切监测肝功能，必要时及时调整用药方案。详细了解既往基础疾病，有无DILI病史等，避免因使用相同或化学结构相似的药物而导致再次发生DILI。临床工作者应熟悉并应用好RUCAM量表，从而做到DILI的规范化诊断和及时治疗。