拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒宫内感染的疗效和风险分析*

赵 蕾， 李小丹，刘 淼

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)仍然严重威胁人类生命健康[1, 2]，母婴传播是感染HBV的重要方式之一[3]。孕妇血清HBV DNA水平高是HBV宫内感染的主要原因[4]。尽管目前临床已广泛开诊乙肝疫苗与乙型肝炎免疫球蛋白联合接种以阻断HBV母婴垂直传播，但并非所有的婴儿都能获得保护。现阶段，临床治疗CHB患者以抑制HBV DNA复制的药物主要有核苷(酸)类似物，但其种类繁多，如何选择药物以阻断母婴垂直传播，降低HBV感染发生率仍为当下研究的热点[5]。拉米夫定和替比夫定均为临床常用治疗CHB患者的核苷(酸)类药物，但关于两者阻断母婴垂直传播效果的优劣尚未明确[6]。本研究应用拉米夫定和替比夫定控制HBV感染者，观察了其阻断HBV宫内传播的效果和安全性，旨在为临床合理选择治疗药物提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年6月～2018年6月我院肝病科就诊的HBV携带孕妇120例，年龄范围为22～37岁，平均年龄为(30.8±3.4)岁。孕次1～3次，平均孕次为(1.7±0.7)次，孕周为(28.3±3.4)周。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]相关诊断标准，并经临床检测，血清HBV DNA≥1×107拷贝/毫升，HBsAg和HBeAg阳性超过半年以上，肝功能指标正常[8]。排除标准：①过去3个月内服用过细胞毒性药物、免疫调节剂或免疫抑制剂、抗病毒药物、皮质激素类药物等；②存在肝占位性病变或肝脓肿；③妊娠早期有先兆流产史；④接受过肝移植者；⑤伴有严重的脏器器质性病变、精神性疾病、内分泌疾病和恶性肿瘤者；⑥超声检查提示胎儿畸形者；⑦伴有人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、弓形虫、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒或其他类型肝炎病毒感染者；⑧对本研究所用药物拉米夫定和替比夫定过敏者。将人群分成三组，三组HBV感染孕妇的孕周、孕次和年龄等一般资料比较，无显著性差异(P>0.05)。所有纳入人群签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过并全程监督实施情况。

1.2 治疗方法 自孕28周开始，分别给予拉米夫定(福建广生堂药业股份有限公司，国药准字：H20113025)、替比夫定(北京诺华制药有限公司，国药准字：H20070028)或不行抗病毒治疗。接受抗病毒药物治疗者，在分娩后立即停药。新生儿在出生后均常规注射重组乙肝疫苗(深圳泰康生物制品有限公司，国药准字：S20050008)3次(新生儿出生后6 h、1 m、6 m)，并于分娩后6 h之内和1 m时常规接种乙型肝炎免疫球蛋白(广东卫伦生物制药有限公司，国药准字：S20043064)各1次。

1.3 检测指标和检测方法 采用实时荧光定量 PCR法检测血清HBV DNA (MJ RESEARCH 实时荧光基因扩增诊断仪，美国，中山大学达安基因股份有限公司试剂，检测下限为1×103拷贝/毫升) ；采用电化学发光法检测血清HBsAg和HBsAb 水平( 武汉贝茵莱生物科技有限公司)；使用C8000型全自动生化分析仪检测血生化指标(上海恒远生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 三组血清HBV DNA变化的比较 分娩时，拉米夫定和替比夫定抗病毒治疗组人群血清HBV DNA水平显著低于对照组(P<0.05)，但拉米夫定组与替比夫定组孕妇血清HBV DNA水平无统计学差异(P>0.05)。在分娩后3个月，三组血清HBV DNA水平无统计学差异(P>0.05，表1)。

2.2 三组婴儿血清HBsAg和HBsAb阳性率比较 出生时，未抗病毒治疗的孕妇有1例分娩出双胞胎，三组新生儿血清HBsAg阳性率无显著性差异(P>0.05)；在1岁时，三组幼儿血清抗-HBs阳性率无显著性差异(P>0.05)，可能由于例数太少，三组幼儿HBV感染率也无显著性差异(P>0.05，表2)。

2.3 抗病毒药物服药风险分析 孕妇在接受抗病毒药物治疗期间，发生一过性皮疹、ALT或肌酸激酶(CK)升高，两组发生率无统计学差异(P>0.05，表3)。经对症处理恢复，未影响继续治疗。

表1 三组孕妇血清HBV DNA水平比较

与对照组比，①P<0.05

表2 三组婴儿血清HBsAg和HBsAb阳性率(%)比较

与对照组比，①P<0.05

表3 抗病毒药物风险分析[n(%)]

3 讨论

HBV感染是全球性的健康问题，我国是 HBV感染的高流行国家，部分地区HBV感染率仍较高。HBV感染的传播途径包括母婴传播、性传播、血液传播，其中母婴传播占40%以上，宫内和分娩时传播是最主要的传播方式[9-11]。研究指出，近年来乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的应用有效地阻断了约85%～90%左右的HBV母婴垂直传播，但仍有10%～15%新生儿会由于发生宫内感染而出现阻断失败的情况[12]。拉米夫定和替比夫定作为临床常用的抗HBV药物，探究哪一个对阻断HBV宫内感染更有效具有重要的临床意义。

慢性HBV携带孕妇血清HBV DNA水平较高，其新生儿感染HBV的风险高达70%～80%。HBV宫内感染是在宫缩过程中，胎盘上的绒毛血管可能会发生破裂，使得母亲血液进入婴儿血液循环[13]。此外，在分娩过程中，婴儿会吞咽部分母亲的血液、阴道分泌物和羊水等被HBV感染过的体液而导致HBV感染，且经母婴垂直传播感染的患者极易慢性化[14]。本研究结果显示，分娩时，三组血清HBV DNA水平不同，接受拉米夫定或替比夫定治疗的孕妇血清HBV DNA水平均低于对照组，而拉米夫定组与替比夫定组孕妇血清HBV DNA水平无统计学差异。在分娩后3个月，三组血清HBV DNA都又恢复到较高的水平。经拉米夫定或替比夫定治疗均可有效控制孕妇血清HBV DNA水平，但两者控制效果并无明显差异。考虑原因为临床最早运用于治疗CHB的药物拉米夫定对HBV DNA的抑制效果明确，作为第二代双脱氧核苷类抗病毒药物，主要通过抑制DNA多聚酶和逆转录酶发挥作用，但应当注意其在临床治疗过程中产生耐药的可能性[15, 16]。替比夫定则是我国和欧洲肝病学会所推荐的HBV感染孕妇抗病毒治疗药物，作为妊娠分类B级药物，替比夫定属于磷酸化的代谢产物，能够有效抑制HBV DNA基因链的复制和延长，从而有效降低HBV DNA水平[17, 18]。

本研究结果显示，在出生时和出生1年后三组婴儿HBsAb阳性率均无统计学差异。三组婴儿在出生时血清HBsAg阳性率均无统计学差异，在出生1年后对照组幼儿血清HBsAg阳性率高于拉米夫定或替比夫定治疗人群的幼儿，提示拉米夫定或替比夫定的应用均可大大降低新生儿 HBV 感染率，但两者的效果并无显著性差异，考虑与两者均可通过抑制HBV DNA复制而发挥抗病毒作用密切相关，HBV DNA水平下降可防止病毒宫内传播。接种乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白可进一步阻断 HBV 传播，有效预防婴幼儿感染HBV[19, 20]。既往临床应用发现替比夫定可诱发血清肌酸激酶升高或横纹肌溶解，使得核苷(酸)类似物的应用存在一定的风险[21]。但本研究结果显示，抗病毒治疗组孕妇出现一过性皮疹、ALT或肌酸激酶升高，但经过对症处理，均快速恢复，未影响继续治疗，提示孕妇应用抗病毒药物对自己和新生儿均无不良影响，未见严重的不良反应发生，服药风险较低。但本研究样本量小，其结果仍需进一步的研究加以证实。要验证一种药物是否能进一步减少HBV宫内传播，需要在大样本人群和多中心进行较长时间的观察。由于目前国家实施的计划免疫项目，即三针注射乙肝疫苗和对HBV感染孕妇分娩的新生儿注射乙型肝炎免疫球蛋白，已经使HBV母婴传播大大降低，在这个基础上要进一步减少HBV母婴传播或零传播，就需要开展大区域联合协助，多单位共同实施统一的方案，才能获得令人信服的数据，确实需要我们有很好的分工、合作。

综上所述，应用拉米夫定和替比夫定均可有效降低HBV感染孕妇血清病毒载量，保护新生儿免受HBV感染，且服药的风险较低。